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27.01.2014

Insulin-bildende Betazellen aus Stammzellen

DZD-Wissenschaftler haben frühe molekulare Differenzierungsmechanismen entschlüsselt: Der Wnt/β-Catenin-Signalweg und die microRNA 335 sind wesentlich daran beteiligt, aus Stammzellen differenzierte Vorläuferzellen auszubilden. Diese organisieren sich in Keimblättern und sind damit Ursprung verschiedener Gewebetypen, u.a. der Bauchspeicheldrüse und ihrer Insulin-bildenden Betazellen. Damit haben Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München, eines Partners im DZD, molekulare Schlüsselfunktionen der Stammzelldifferenzierung entdeckt, die für die Betazell-Ersatztherapie bei Diabetes genutzt werden könnten. Die Ergebnisse wurden jeweils in der renommierten Fachzeitschrift ‚Development‘ veröffentlicht.

Vorläuferzellen des Endoderms (daraus differenzieren sich später Organe wie Lunge, Leber und Bauchspeicheldrüse). Quelle: IDR, Helmholtz Zentrum München

Die Ergebnisse der Wissenschaftler des Instituts für Diabetes- und Regenerationsforschung (IDR) am DZD-Partnerstandort Helmholtz Zentrum München (HMGU) geben neue Einblicke in die molekulare Steuerung bei der Stammzelldifferenzierung. Diese bieten wichtige Angriffsstrukturen für regenerative Therapieansätze chronischer Erkrankungen wie Diabetes.
Aus sogenannten pluripotenten Stammzellen, welche sich in alle Zelltypen des menschlichen Körpers differenzieren können, bilden sich während der Embryonalentwicklung organspezifische Zelltypen. Die pluripotenten Zellen des Embryos organisieren sich früh in sogenannte Keimblätter: Endo-, Meso- und Ektoderm. Aus diesen drei Zellpopulationen entstehen unterschiedliche funktionelle Gewebezellen, wie z.B. Hautzellen, Muskelzellen, und spezifische Organzellen.
Verschiedene Signalwege sind für diese Keimblatt-Organisation wichtig, unter anderem der sogenannte Wnt/β-Catenin Signalweg. Die Zellen der Bauchspeicheldrüse, wie die Betazellen, entstammen dem Endoderm, dem Keimblatt, aus dem auch Magen-Darm-Trakt, Leber und Lunge entstehen. DZD-Wissenschaftler Prof. Heiko Lickert, Direktor des IDR, konnte in Zusammenarbeit mit Prof. Gunnar Schotta von der LMU München zeigen, dass der Wnt/β-Catenin Signalweg den Transkriptionsfaktor Sox17 reguliert. Sox17 steuert molekulare Programme, die pluripotente Zellen dem Endoderm zuordnen und sorgt so für eine initiale Differenzierung der Stammzellen.
In einem weiteren Projekt konnten Prof. Heiko Lickert und sein Kollege Prof. Fabian Theis, Direktor des Instituts für Computational Biology (ICB) am HMGU, einen weiteren Mechanismus aufdecken, der die Vorläuferzellen beeinflusst. miRNA-335, eine Boten-Nukleinsäure, reguliert die endodermalen Transkriptionsfaktoren Sox17 und Foxa2 und ist essentiell für die Differenzierung der Zellen innerhalb dieses Keimblatts und ihre Abgrenzung vom benachbarten Mesoderm. Die Konzentrationen der Transkriptionsfaktoren bestimmen hierbei, ob diese Zellen sich in Lungen-, Leber- oder Bauchspeicheldrüsenzellen entwickeln. Für diese Erkenntnisse kombinierten die Wissenschaftler ihre Expertise in der experimentellen Forschung mit dem mathematischen Modelling.
„Unsere Ergebnisse stellen zwei Schlüsselprozesse der Stammzelldifferenzierung dar“, erklärt Heiko Lickert. „Mit einem verbesserten Verständnis der Zellausbildung kann es uns gelingen, funktionsfähige spezialisierte Zellen aus Stammzellen zu generieren. Diese könnten für vielfältige Therapieansätze genutzt werden. Bei Diabetes könnten wir damit die defekten Betazellen ersetzen, aber auch für andere Organdefekte und -erkrankungen bietet die Regenerationsmedizin neue Therapieoptionen.“
Bei der Volkskrankheit Diabetes kommt es zu einer fehlerhaften Funktion der Insulin-produzierenden Betazellen der Bauchspeicheldrüse. Regenerative Behandlungsansätze zielen darauf ab, diese Zellen zu erneuern bzw. zu ersetzen. Ein EU-gefördertes Forschungsprojekt (‚HumEn‘) unter Beteiligung von Lickert und seinem Team soll weitere Erkenntnisse auf dem Gebiet dieser Betazell-Ersatztherapie erbringen.
Ziel der Forschung am Helmholtz Zentrum München, Partner im Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD) ist es, neue Ansätze für Diagnose, Therapie und Prävention der großen Volkskrankheiten, wie Diabetes mellitus, zu entwickeln.

Original-Publikationen:
Engert, S. et al. (2013). Wnt/β-catenin signalling regulates Sox17 expression and is essential for organizer and endoderm formation in the mouse, Development, doi:10.1242/dev.088765
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Yang, D. et al. (2014, epub ahead of print). miR-335 promotes mesendodermal lineage segregation and shapes a transcription factor gradient in the endoderm, Development, doi:10.1242/dev.104232
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