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04.01.2018

Immunreaktion im Frühstadium des Typ-1-Diabetes erfolgreich eingefangen

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler am Helmholtz Zentrum München haben einen Mechanismus entdeckt, der die Autoimmunreaktion in einem Frühstadium des Typ-1-Diabetes verstärkt. Blockierten sie die zugehörigen Moleküle, war das Immunsystem deutlich weniger aktiv. Die Arbeit entstand im Rahmen des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD) und ist in ‚Science Translational Medicine‘ erschienen.

T-Zellen nach Stimulation in Gegenwart von miRNA181a. Immunfluoreszenzfärbung von T-Zellen (grün: T-Zellmarker CD4, rot: Transkriptionsfaktor NFAT5, blau: Zellkern). Die Stimulation der T-Zellen in Gegenwart eines miRNA181a mimics resultiert in einer deutlich erhöhten NFAT5-Expression in den T-Zellen. Quelle: Helmholtz Zentrum München

Typ-1-Diabetes ist die häufigste Stoffwechselerkrankung im Kindes- und Jugendalter. Dabei gehen die Insulin-produzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse zu Grunde, da das körpereigene Immunsystem sie angreift und zerstört. In diesem Zusammenhang spielen die regulatorischen T-Zellen (Tregs) eine wichtige Rolle: Sie unterdrücken bei gesunden Menschen überschießende Immunreaktionen und verhindern dadurch Autoimmunerkrankungen.

Warum dieser Schutz durch die Tregs bei Typ-1-Diabetes nicht greift, untersucht das Team von Dr. Carolin Daniel (Forscherportrait inklusive Videointerview). Sie ist Gruppenleiterin am Institut für Diabetesforschung (IDF) des Helmholtz Zentrums München und Wissenschaftlerin im DZD. „In der aktuellen Arbeit konnten wir einen Mechanismus aufklären, der dazu führt, dass in einem Frühstadium des Typ-1-Diabetes weniger Tregs produziert werden und das Immunsystem deshalb unkontrollierter um sich greifen kann.“

Maßgeblich daran beteiligt sind der Studie zufolge die Moleküle miRNA181a und NFAT5. „Wir konnten zeigen, dass im frühen Stadium des Typ-1-Diabetes miRNA181a zu einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFAT5 führt“, erklärt Daniel.* „Die Folge ist eine Hemmung der Tregs und dadurch eine verstärkte Immunaktivierung.“

Achse pharmakologisch unterbrochen
Um zu prüfen, inwiefern sich diese neue Erkenntnis für mögliche Therapieansätze eignet, arbeiteten die Wissenschaftler um Erstautorin Isabelle Serr an einem präklinischen Modell mit bestehender Inselautoimmunität. Unterbrachen sie die miRNA181a/NFAT5-Achse, beobachteten sie eine signifikant geringere Aktivierung des Immunsystems und eine vermehrte Bildung von Tregs. Das gelang sowohl durch die pharmakologische Hemmung von miRNA181a als auch von NFAT5.

„Die gezielte Inhibierung von miRNA181a oder NFAT5 könnte neue Wege eröffnen, die Aktivität des Immunsystems gegen die eigenen Inselzellen zu verringern“, kommentiert Prof. Dr. Anette-Gabriele Ziegler, Direktorin des IDF. „Auch die Kombination mit anderen immunmodulierenden Ansätzen wäre, perspektivisch gesehen, ein denkbarer Interventionsversuch.“

Künftig wollen die Wissenschaftler die vorliegenden Befunde in präklinischen Tests untersuchen. Hierzu soll in humanisierten Modellen geprüft werden, ob die Kombination aus Insulinimpfung und Hemmung der miRNA181a/NFAT5-Achse dazu führt, dass das Immunsystem gegenüber den Insulin-produzierenden Zellen toleranter wird.
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* Die Forscher vermuten indirekte Mechanismen wie die Hemmung der Phosphatase PTEN.

Hintergrund:
„Wichtig für das Gelingen der Arbeit war die Zusammenarbeit mit der Gruppe von Benno Weigmann am Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg“, sagt Carolin Daniel. Mit ihrer Arbeitsgruppe „Immunological Tolerance in Diabetes“ erforscht sie unter anderem die Rolle von regulatorischen T-Zellen bei Typ-1-Diabetes. Wie es grundsätzlich zur Erkrankung kommt und was sie dagegen plant, erklärt Daniel im Video Typ-1-Diabetes: Entstehung und Vorbeugung des Diabetesinformationsdienstes München.

Original-Publikation:
Serr, I. et al. (2017): A miRNA181a/NFAT5 axis links impaired T cell tolerance induction with autoimmune Type 1 diabetes. Science Translational Medicine,
DOI: 10.1126/scitranslmed.aag1782


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