Neuherberg, 13.09.2016. Das weit verbreitete orale Antidiabetikum Metformin beeinflusst den Stickstoff- und Harnstoffhaushalt in erheblichem Maße. Das berichten Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München gemeinsam mit Kollegen des Deutschen Diabetes-Zentrums (DDZ) in Düsseldorf im Rahmen einer Kooperation des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD). Die Ergebnisse wurden nun im Fachjournal ‚Diabetes‘ veröffentlicht.

Metformin ist das am längsten und das am häufigsten verabreichte orale Medikament gegen Typ-2-Diabetes und erhöht die Sensitivität des Körpers gegenüber Insulin. Mehreren Studien zufolge verringert es zudem das Auftreten von Herz-Kreislauf-Komplikationen. Solch eine Beobachtung hat das Team um Dr. Rui Wang-Sattler bereits im vergangenen Jahr veröffentlicht. Dr. Wang-Sattler leitet die Arbeitsgruppe „Metabolism“ in der Abteilung für Molekulare Epidemiologie am Institut für Epidemiologie II des Helmholtz Zentrums München. Ihr Team hatte berichtet, dass die Aktivierung des Proteinkomplexes AMPK durch Metformin die Blutfettwerte günstig beeinflusst.

Daten aus Bevölkerungsstudie verglichen
In der aktuellen Arbeit konnten das interdisziplinäre Team von Wissenschaftlern zudem eine weitere Eigenschaft des Medikaments aufklären: „Unsere Ergebnisse zeigen, dass Metformin auch in den Stickstoff- und Harnstoffstoffwechsel des Körpers eingreift“, fasst Erstautor Jonathan Adam zusammen.

Für die Studie hatte er gemeinsam mit Dr. Stefan Brandmaier und weiteren Kollegen zunächst die Stoffwechselprofile (353 Stoffwechselprodukte bzw. Metabolite) von Teilnehmern der KORA-Studie* untersucht. Besonders im Fokus waren dabei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Die Forscher unterteilten die Patienten in solche, die mit Metformin behandelt worden waren (insgesamt 74), und solche ohne Behandlung mit Metformin (115) und suchten nach Unterschieden in der Verteilung der Metabolite im Blut. Die Funde dieser Untersuchung bestätigten sie im weiteren Verlauf dann in Proben von über 1500 Probanden.

Aminosäure gibt entscheidenden Hinweis
Besonders signifikant waren die durch Metformin bedingten Veränderungen des Citrullinspiegels. Die Aminosäure Citrullin (benannt nach der im Fachjargon als Citrullus vulgaris bekannten Wassermelone, in der sie vermehrt vorkommt) fand sich in Proben von Metformin behandelten Patienten in deutlich geringeren Konzentrationen, als bei unbehandelten Patienten.** Die Forscher gehen davon aus, dass es sich dabei um einen Folgeeffekt der von ihnen beobachteten AMPK-Aktivierung durch Metformin handelt. „Es ist bekannt, dass AMPK über ein weiteres Enzym in den Stickstoffhaushalt hinein wirken kann***“, so Studienleiterin Wang-Sattler. „Wir haben nun starke Indizien gefunden, dass Metformin durch diesen Mechanismus höchstwahrscheinlich mit dem Stickstoffhaushalt interagiert.“

Entsprechend vermuten die Wissenschaftler nun, dass sich bei Patienten, die mit Metformin behandelt werden, die zusätzliche Gabe von Citrullin positiv auf das Herzkreislaufsystem auswirken könnte. Zudem wollen sie künftig herausfinden, wie sich Metformin auch auf andere zentrale Stoffwechselwege wie den Citratzyklus auswirkt.


Weitere Informationen:
* Kernthemen der KORA-Studien sind Fragen zu Entstehung und Verlauf von chronischen Erkrankungen, insbesondere Herzinfarkt und Diabetes mellitus. Hierzu werden Risikofaktoren aus dem Bereich des Gesundheitsverhaltens (u.a. Rauchen, Ernährung, Bewegung), der Umweltfaktoren (u.a. Luftverschmutzung, Lärm) und der Genetik erforscht. Aus Sicht der Versorgungsforschung werden Fragen der Inanspruchnahme und Kosten der Gesundheitsversorgung untersucht. Die KORA-Forschung soll insgesamt dazu dienen, neue Ansätze im Bereich der Prävention chronischer Krankheiten zu entwickeln und die Gesundheitsversorgung zu verbessern.
** Weitere Untersuchungen an einem Modellsystem lassen vermuten, dass sich dieser Effekt nicht nur im Blut, sondern auch in Muskeln und Fettgewebe fortsetzt.   

*** AMPK reguliert die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase, kurz eNOS. eNOS ist entscheidend für den Schritt zur Synthese von Citrullin aus Arginin, wobei NO frei wird. NO wirkt förderlich auf das Herz- Kreislauf-System, indem es Gefäße weitet.

Original-Publikation:
Adam, J. et al. (2016): Metformin effect on non-targeted metabolite profiles in patients with type 2 diabetes and multiple murine tissues, Diabetes, doi: 10.2337/db16-0512

Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.300 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 37.000 Beschäftigten angehören. www.helmholtz-muenchen.de

Die Abteilung Molekulare Epidemiologie (AME) analysiert populationsbasierte Kohorten und Fallstudien für bestimmte Krankheiten mit Hilfe von Genomik, Epigenomik, Transkriptomik, Proteomik, Metabolomik und funktionellen Analysen. Ziel ist, die molekularen Mechanismen komplexer Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes oder Adipositas aufzuklären. Die Abteilung führt die Bioprobenbank der Epidemiologie und übernimmt die Probenverwaltung und -lagerung für nationale und internationale Projekte. www.helmholtz-muenchen.de/ame

Das Institut für Epidemiologie II (EPI II) erforscht die Zusammenhänge von Umwelt, Lebensstil und Genetik bei der Entstehung von Diabetes, Erkrankungen des Herzens und der Erhaltung der Gesundheit im Alter. Die Forschung stützt sich auf die einzigartigen bevölkerungsbasierten KORA-Ressourcen (Kohorte, Herzinfarktregister, Aerosol-Messstation). Folgestudien innerhalb der Kohorte ermöglichen die Untersuchung von Frühformen und Komplikationen ausgewählter chronischer Erkrankungen und deren Verbreitung in der Bevölkerung. www.helmholtz-muenchen.de/epi2

Das Deutsche Zentrum für Diabetesforschung e.V. ist eines der sechs Deutschen Zentren der Gesundheitsforschung. Es bündelt Experten auf dem Gebiet der Diabetesforschung und verzahnt Grundlagenforschung, Epidemiologie und klinische Anwendung. Ziel des DZD ist es, über einen neuartigen, integrativen Forschungsansatz einen wesentlichen Beitrag zur erfolgreichen, maßgeschneiderten Prävention, Diagnose und Therapie des Diabetes mellitus zu leisten. Mitglieder des Verbunds sind das Helmholtz Zentrum München – Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt, das Deutsche Diabetes-Zentrum DDZ in Düsseldorf, das Deutsche Institut für Ernährungsforschung DIfE in Potsdam-Rehbrücke, das Institut für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen des Helmholtz Zentrum München an der Eberhard-Karls-Universität Tübingen und das Paul-Langerhans-Institut Dresden des Helmholtz Zentrum München am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden, assoziierte Partner an den Universitäten in Heidelberg, Köln, Leipzig, Lübeck und München sowie weitere Projektpartner. www.dzd-ev.de

Die Kooperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg (KORA) untersucht seit 30 Jahren die Gesundheit tausender Bürger aus dem Raum Augsburg. Ziel ist es, die Auswirkungen von Umweltfaktoren, Verhalten und Genen zu verstehen. Kernthemen der KORA-Studien sind Fragen zu Entstehung und Verlauf von chronischen Erkrankungen, insbesondere Herzinfarkt und Diabetes mellitus. Hierzu werden Risikofaktoren aus dem Bereich des Gesundheitsverhaltens (u.a. Rauchen, Ernährung, Bewegung), der Umweltfaktoren (u.a. Luftverschmutzung, Lärm) und der Genetik erforscht. Aus Sicht der Versorgungsforschung werden Fragen der Inanspruchnahme und Kosten der Gesundheitsversorgung untersucht. www.helmholtz-muenchen.de/kora

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Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD)
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