Das Langlebigkeitsgen mINDY (I’m Not Dead, Yet) verhindert nicht nur Stoffwechselerkrankungen, sondern senkt auch den arteriellen Blutdruck und die Herzfrequenz

The Longevity Gene mINDY (I’m Not Dead, Yet) Affects Blood Pressure Through Sympathoadrenal Mechanisms. JCI Insight, 2021

© JCI

 

Eine reduzierte Expression des Langlebigkeitsgens mammalian Indy (mINDY) verlängert in niederen Organismen die Lebensspanne und schützt Mäuse vor diätinduzierter Fettleibigkeit, Fettleber und Insulinresistenz. DZD-Forschende konnten nun erstmals zeigen, dass mINDY auch an der Blutdruckregulation beteiligt ist und eine reduzierte Expression den Blutdruck sowie die Herzfrequenz bei Nagetieren senkt. Die Studie ist jetzt im Journal of Clinical Investigation (JCI) insight erschienen.  

Andreas Birkenfeld und Kollegen konnten zeigen, dass die Deletion von mIndy die sympathoadrenale Kontrolle des Blutdrucks moduliert und den arteriellen Blutdruck und die Herzfrequenz in einem muine-Knockout-Modell reduziert. Der Blutdruck wurde invasiv mit intra-arteriellen Drucksonden über mehrere Tage gemessen. Urinanalysen auf Katecholamine und Metanephrine sowie eine offene  transkriptomische Analyse der Nebennieren identifizierten die betroffenen Biosynthesewege. Tatsächlich war die Katecholamin-Biosynthese in den mINDY-KO-Nebennieren abgeschwächt, während die Plasmasteroide und die Steroidhormonsynthese unbeeinflusst blieben.  

In-vitro-Studien an einer Nebennieren-Zelllinie unterstützten diese Hypothese. mIndy kodiert für ein in der Plasmamembran exprimiertes Carbonsäure-Transporterprotein. Citrat, das Hauptsubstrat des mINDY-Transporters, erhöhte den Katecholamingehalt, während die pharmakologische Hemmung von mINDY durch einen ‚small molecule‘ Inhibitor diesen Effekt abschwächte.  

Die Studie lieferte weitere Einblicke in die physiologischen Mechanismen der vorteilhaften Effekte einer Reduktion der mINDY-Aktivität, von der bekannt ist, dass sie durch ähnliche Mechanismen wie die des Fastens, vor ernährungs- und alterungsbedingten Stoffwechselkrankheiten schützt. Daher zeigten die Daten einen neuartigen Mechanismus, der zur kardiometabolischen Kommunikation beiträgt und mINDY als vielversprechendes Target für das gesamte Spektrum der Komponenten des metabolischen Syndroms, einschließlich des erhöhten Blutdrucks, weiter unterstützt. 

Die Studie wurde vom Institut für Diabetesforschung und Metabolische Störungen (IDM) des Helmholtz-Zentrums München an der Universität Tübingen und der Klinik für Diabetes, Endokrinologie und Nephrologie des Universitätsklinikums Tübingen veröffentlicht. 

Original-Publikation:
Willmes DM et al.: The longevity gene mIndy (I’m Not Dead, Yet) affects blood pressure through sympathoadrenal mechanisms. JCI Insight. 2021, https://doi.org/10.1172/jci.insight.136083