Publikationen im Fokus

2017, September

Verstärkt gebildetes DPP4 kann zu Leberverfettung führen

Elevated hepatic DPP4 activity promotes insulin resistance and non-alcoholic fatty liver disease. Molecular Metabolism 2017

Wenn die Leber das Enzym DPP* verstärkt bildet und ins Blut abgibt, führt dies bei Mäusen unter einer fettreichen Ernährung zu einer stärkeren Körperfettzunahme, zur Leberverfettung sowie zu einer Insulin-Unempfindlichkeit der Leberzellen. Das zeigt eine Untersuchung von DZD-Forscherinnen und -Forschern aus Potsdam und Tübingen. Diese Ergebnisse wurden in der Zeitschrift Molecular Metabolism veröffentlich.
„Die Untersuchungen legen in Kombination mit unseren Beobachtungen aus Human- und Zellstudien nahe, dass eine erhöhte DPP4-Produktion in der Leber deren Verfettung sowie eine Insulinresistenz verursacht und nicht eine Folge der Leberverfettung ist“, betont Studienleiterin Annette Schürmann vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung (DIfE), einem Partner des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD).
Nach Ansicht der DZD-Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler lassen sich daher die bereits aus der Diabetestherapie bekannten DPP4-Inhibitoren künftig nicht nur nutzen, um den Zuckerstoffwechsel zu verbessern, sondern auch, um eine nicht-alkoholische Fettlebererkrankung zu behandeln.

Orignial-Publikation:
Christian Baumeier et al: Elevated hepatic DPP4 activity promotes insulin resistance and non-alcoholic fatty liver disease. Molecular Metabolism 2017; DOI: 10.1016/j.molmet.2017.07.016

Wenn die Leber das Enzym DPP4 verstärkt bildet und ins Blut abgibt, kann das zur Leberverfettung führen. ©PIC4U - stock.adobe.com
2017, Juli

Fetuin-A führt zu pathologischen Veränderungen der Niere

The protective effect of human renal sinus fat on glomerular cells is reversed by the hepatokine fetuin-A. Scientific Reports 7, 2017

Fettgewebe ist nicht per se schädlich. Es kann sogar schützende Effekte haben. So verfügt etwa das Fettgewebe, das um Blutgefäße oder die Niere lokalisiert ist, über regenerative Eigenschaften. „Erst das von der Fettleber produzierte Fetuin-A führt zu pathologischen Veränderungen“, berichtet DZD-Forscherin Professorin Dorothea Siegel-Axel vom Institut für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen (IDM) des Helmholtz Zentrum München an der Eberhard-Karls-Universität Tübingen.

Die Folge: Statt wie bisher das Gewebe zu schützen, löst das Fettgewebe nun entzündliche Prozesse aus. Das führt zu einer Einschränkung der Nierenfunktion. Das zeigen Untersuchungen an Arterien und der Niere, die von der Arbeitsgruppe kürzlich im Journal Scientific Reports (Nature Group) publiziert wurden.
Hintergrund: Forscherinnen und Forscher des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung DZD aus Tübingen haben bereits vor mehreren Jahren herausgefunden, dass insbesondere eine verfettete Leber andere Organe schädigen kann. Ursache hierfür ist das veränderte Sekretionsverhalten der Fettleber. Sie produziert vermehrt Glukose, ungünstige Fette und Proteine, wie das Hepatokin Fetuin-A, und gibt sie in den Blutkreislauf ab. So gelangen die abgegebenen Substanzen der Fettleber zu anderen Organen und lösen dort Reaktionen aus (Organ-Crosstalk).

Original-Publikation:
Wagner R. et al (2017): The protective effect of human renal sinus fat on glomerular cells is reversed by the hepatokine fetuin-A. Scientific Reports, DOI: 10.1038/s41598-017-02210-4

Fettgewebe um ein Blutgefäß in der Niere. Quelle: IDM
2017, Juni

Insulin im Gehirn beeinflusst den Stoffwechsel im Körper

Hypothalamic and striatal insulin action suppresses endogenous glucose production and may stimulate glucose uptake during hyperinsulinemia in lean but not in overweight men. Diabetes, 2017

Insulin wirkt in bestimmten Regionen des menschlichen Gehirns. Wird das Hormon über ein Nasenspray verabreicht, gelangt das Insulin direkt ins Gehirn. Bei schlanken Menschen bewirkt die Gabe von internasalem Insulin eine Verbesserung der Insulinwirkung im gesamten Körper, indem die endogene Glukoseproduktion unterdrückt und mehr Glukose vom Gewebe aufgenommen wird. Bei Probanden mit Übergewicht traten diese Effekte nicht auf. Das haben DZD-Wissenschaftler aus Tübingen und Düsseldorf in einer Studie festgestellt, die in der Zeitschrift „Diabetes“ veröffentlicht wurde.

Um die endogene Glukoseproduktion und die Glukose-Aufnahme vom Gewebe zu messen, erhielten die 21 Studien-Teilnehmer zwei euglykämische hyperinsulinämische Clamps mit markierter Glukose (Methode zur Bestimmung Insulinsensitivität). Außerdem wurde den Probanden internasales Insulin beziehungsweise ein Placebospray gegeben. Die Gehirnaktivitäten untersuchten die Forscher mit funktioneller Magnetresonanztomographie.

Nach der Insulin-Gabe nahm bei den schlanken Probanden die endogene Glukose-Produktion ab und die Aufnahme von Glukose im Gewebe zu. Zudem konnten die Forscher auch eine erhöhte Aktivität im Hypothalamus und Striatum (Teil der Basal-Ganglien, die zum Großhirn gehören) feststellen. Bei Probanden mit Übergewicht wurden diese Effekte nicht gemessen. Das könnte an einer schon länger bekannten Insulin-Resistenz im Gehirn von übergewichtigen Menschen liegen. Diese Insulinresistenz des Gehirns hat also auch negative Auswirkungen auf den Stoffwechsel im Körper, vermuten die Forscher.

Die Studie führten das Institut für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen des Helmholtz Zentrum München an der Eberhard-Karls-Universität Tübingen und das Deutschen Diabetes-Zentrum in Düsseldorf durch, beide Partner im Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD).

Original-Publikation:
Martin Heni, Robert Wagner, Stephanie Kullmann, Sofiya Gancheva, Michael Roden, Andreas Peter, Norbert Stefan, Hubert Preissl, Hans Ulrich Haring, Andreas Fritsche. Hypothalamic and striatal insulin action suppresses endogenous glucose production and may stimulate glucose uptake during hyperinsulinemia in lean but not in overweight men. Diabetes, 2017; db161380. https://doi.org/10.2337/db16-1380

 

 

Veränderungen in Striatum nach Insulingabe. Quelle: IDM
2017, Juni

mIndy beeinflusst Fettstoffwechsel der Leber

The Human Longevity Gene Homolog INDY and Interleukin-6 Interact in Hepatic Lipid Metabolism. Hepatology, 2017

Die verminderte Expression des Gens Indy‘ (I‘m Not Dead Yet), verlängert nicht nur die Lebenszeit bei Fadenwürmern und Taufliegen, sondern verringert auch die Körperfettmasse. DZD-Forscher vom Paul-Langerhans-Institut in Dresden wiesen nach, dass beim Menschen eine hohe Expression des Säugetier Homolog von Indy (Slc13A5, mIndy) in der Leber mit Adipositas, Fettleber und Insulinresistenz assoziiert ist. Das Gen kodiert für einen Transporter, der Zitrat aus dem Blut in die Zelle transportiert. Zitrat kann in der Leberzelle direkt in Fettsäuren umgewandelt werden.

Mikroarrays der Leber zeigten, dass eine verstärkte Expression von mIndy mit dem Fettstoffwechsel sowie mit immunologischen Prozessen verbunden ist. Die Forscher konnten nachweisen, dass Interleukin-6 (IL-6) die Transkription vom mIndy induziert. Das verstärkte Ablesen von mIndy führt zu einem vermehrten Citrat-Zufluss ins Zytoplasma und steigert die Fettsäuresynthese in der Leber. Diese Erkenntnisse können neue Möglichkeiten bei der Therapie von Adipositas und der nichtalkoholischen Fettleber eröffnen.

Orignal-Publikation:
von Loeffelholz et al., The Human Longevity Gene Homolog INDY and Interleukin-6 Interact in Hepatic Lipid Metabolism, Hepatology 2017 http://dx.doi.org/10.1002/hep.29089

mIndy-Expression in der Leber von Patienten mit unterschiedlichen BMI und Fettgehalt der Leber.A) mIndy expression ist positiv assoziiert mit BMI, B)Bauchumfang, C) Körperfett, D) Fettgehalt der Leber (histologisch bestimmt). Quelle: Hepatology
2017, Mai

Bei Prädiabetes: Abends Kohlenhydrate meiden

The effect of diurnal distribution of carbohydrates and fat on glycaemic control in humans: a randomized controlled trial. Scientific Reports 7, 2017

Die „innere Uhr“ beeinflusst wie Menschen mit einer Zuckerstoffwechselstörung auf kohlenhydratreiches Essen reagieren. So wirkte sich bei Männern mit Prädiabetes der abendliche Verzehr von reichlich stärke- und zuckerhaltigen Lebensmitteln negativ auf die Blutzuckerregulation aus. Das zeigte eine Ernährungsstudie unter Führung des Deutschen Instituts für Ernährungsforschung (DIfE), einem Partner des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung.
Bei den vorbelasteten Männern beobachteten die Forscher zudem eine veränderte Sekretion der Darmhormone Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) und Peptid YY (PYY), die zur Regulation des Zuckerstoffwechsels bzw. des Körpergewichts beitragen und deren Ausschüttung einer bestimmten Tagesrhythmik unterliegt. So sanken bei vorbelasteten Personen parallel zur deutlich ausgeprägten, nachmittäglichen Abnahme der Glukosetoleranz die Blutspiegel der beiden Hormone wesentlich stärker ab als bei gesunden Studienteilnehmern. „Die zirkadiane Rhythmik der Hormonausschüttung beeinflusst also, wie wir auf Kohlenhydrate reagieren“, sagt Endokrinologe Pfeiffer, der am DIfE die Abteilung Klinische Ernährung leitet.

Original-Publikation:
Kessler, K. et al. The effect of diurnal distribution of carbohydrates and fat on glycaemic control in humans: a randomized controlled trial. Sci. Rep. 7, 44170; doi: 10.1038/srep44170 (2017).

Effekt der kohlenhydratbetonten Testmahlzeit (MTT-HC) und fettbetonten Testmahlzeit (MTT-HF) auf die postprandiale Glukose (Fläche unter der Kurve) morgens und nachmittags bei Probanden mit normaler Glukosetoleranz (NGT, blau) und mit gestörtem Glukosestoffwechsel (IFG/IGT, rot). Quelle: DIfE
2017, April

S1p reguliert Differenzierung des Pankreas

Pancreas lineage allocation and specification are regulated by sphingosine-1-phosphate signalling. PLoS Biol., 2017

Bei der Entwicklung der Bauchspeicheldrüse in Mäusen spielt Sphingosin-1-phosphat (S1p) eine entscheidende Rolle. Das Signalmolekül ermöglicht den Fortbestand der Vorläuferzellen und agiert als Signal für die Differenzierung zu endrokinen Zellen.

Die Bauchspeicheldrüse entwickelt sich aus Vorläuferzellen, die in einer Region des embroynalen Endoderm lokalisiert sind. Aus diesen Zellen bilden sich drei verschiedene Zellentypen: die Azinus-Zellen, die Verdauungssäfte produzieren; die duktalen Zellen(Gänge) und die endokrinen Zellen wie u.a. die insulinproduzierenden Betazellen. Untersuchungen von DZD-Forschern aus Dresden und ihren Kollegen aus Griechenland, Japan und den USA zeigen, dass S1p eine Schlüsselrolle bei der Differenzierung zu azinösen und endrokinen Zellen spielt. Das Phospholipid wird von den Vorläuferzellen selbst produziert. Fehlt es, werden nur duktale Zellen gebildet.

Auf die Bildung der endrokinen Zellen wirkt S1p gleich zweifach. Zum einen stabilisiert es das yes-associated Protein (YAP), einen Transkrioptionfaktor, der die Proliferation der Pankreas-Vorläuferzellen reguliert. Die Forscher wiesen nach, dass diese Stabilisation erforderlich ist, um die Ausdifferenzierung zu endrorinen Zellen zu aktvieren. Zudem dämpft S1p die Signalwirkung von Notch. So wird der Transkriptionsfaktor Ngn3 stabilisiert, der für die Bildung von endrokrinen Zellen notwendig ist.

„S1p agiert als ein autokrines Signal, das YAP festigt und Notch dämpft, um so die Ausdifferenzierung der Bauchspeicheldrüse herbeizuführen“, fasst Dr. Anthony Gavalas vom Paul-Langerhans-Institut Dresden, einem Partner des Deutschen Zentrum für Diabetesforschung DZD, die Ergebnisse der in der Zeitschrift PLOS veröffentlichten Studie zusammen. Die Forscher hoffen, dass diese Erkenntnisse helfen, die Entstehung von Krankheiten des Prankreas zu entschlüsseln und neue Ansatzpunkte für die Therapie zu entwickeln.

Original-Publikation:
Serafimidis I., Rodriguez-Aznar E., Lesche M., Yoshioka K., Takuwa Y., Dahl A., Pan D., Gavalas A.
Pancreas lineage allocation and specification are regulated by sphingosine-1-phosphate signalling.
PLoS Biol. 2017 Mar 1;15(3):e2000949. doi: 10.1371/journal.pbio.2000949. eCollection 2017.

Quelle: PLID
2017, März

Schon ein fettreiches Essen kann den Stoffwechsel schädigen

Acute dietary fat intake initiates alterations in energy metabolism and insulin resistance. Journal of Clinical Investigation, 2017

Bereits die einmalige Aufnahme einer größeren Menge Palmöl verringert nicht nur die Empfindlichkeit des Körpers für Insulin, sondern ruft auch vermehrte Fetteinlagerungen und Veränderungen im Energiestoffwechsel der Leber hervor.
In „The Journal of Clinical Investigation“ veröffentlichten DZD-Forscher des Deutschen Diabetes-Zentrums gemeinsam mit dem Helmholtz Zentrum München und portugiesischen Kollegen eine Untersuchung an gesunden, schlanken Männern, die nach dem Zufallsprinzip einmal ein aromatisiertes Palmöl-Getränk und ein anderes Mal ein Glas mit klarem Wasser als Kontrollexperiment erhielten. Das Palmöl-Getränk enthielt eine ähnliche Menge an gesättigtem Fett wie zwei Cheeseburger mit Speck und eine große Portion Pommes Frites oder wie zwei Salami-Pizzen. Die Wissenschaftler zeigten, dass diese einzige fettreiche Mahlzeit ausreicht, um die Insulinwirkung zu vermindern, d. h. Insulinresistenz hervorzurufen und den Fettgehalt der Leber zu erhöhen. Zudem konnten Veränderungen im Energiehaushalt der Leber nachgewiesen werden. Die beobachteten Stoffwechselveränderungen gleichen den Veränderungen, wie sie bei Menschen mit Typ-2-Diabetes oder nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) beobachtet werden.
Die Studienergebnisse geben Aufschluss über die frühesten Veränderungen im Leberstoffwechsel, welche langfristig zu Fettlebererkrankungen bei Übergewicht und Typ-2-Diabetes führen können.

Originalpublikation:
Elisa Álvarez Hernández, Sabine Kahl, Anett Seelig, Paul Begovatz, Martin Irmler, Yuliya Kupriyanova, Bettina Nowotny, Peter Nowotny, Christian Herder, Cristina Barosa, Filipa Carvalho, Jan Rozman, Susanne Neschen, John G. Jones, Johannes Beckers, Martin Hrabě de Angelis and Michael Roden, Acute dietary fat intake initiates alterations in energy metabolism and insulin resistance, J Clin Invest. 2017., 23. Januar 2017. doi:10.1172/JCI89444.

Auswirkungen gesättigter Fettsäuren auf Leber, Muskeln und Fettgewebe. Quelle: DDZ
2017, Februar

Korrelative Mikroskopie für quantitative Untersuchungen

A Global Approach for Quantitative Super Resolution and Electron Microscopy on Cryo and Epoxy Sections Using Self-labeling Protein Tags. Scientific Reports 7, 2017

Mit der korrelativen Mikroskopie (Correlative light and electron microscopy, CLEM) lassen sich fluoreszenzmarkierte Proteine in elektronenmikroskopischen Aufnahmen sichtbar machen. Bislang wird das Verfahren jedoch kaum für quantitative Studien genutzt, da herkömmliche Fluoreszenz-Farbstoffe bei der notwendigen Einbettung der Proben in Epoxidharze ihre Leuchtkraft verlieren. Wissenschaftler vom Paul-Langerhans-Institut Dresden, einem Partner des DZD, haben eine Methode entwickelt, die quantitative CLEM ermöglicht. Diese neue Methode und erste Ergebnisse bei Untersuchung von sekretorischen Insulin-Granula veröffentlichten die Forscher in Scientitic Reports.

Um CLEM für quantitative Untersuchungen nutzen zu können, haben die Forscher zunächst SNAP an Insulin gebunden. SNAP verfügt über eine Bindungsstelle für organische Fluoreszenz-Farbstoffe. Diese Farbstoffe behalten ihre Leuchtkraft auch beim Einfrieren und sogar nach dem Einbetten in Epoxidharz. So lässt sich das mit SNAP fusionierte Insulin markieren und mit CLEM sichtbar machen. Die Forscher nutzen das Verfahren, um die altersbedingte Morphologie und den Abbau von sekretorischen Insulin-Granula im SOFIA Maus-Modell (Study of insulin ageing) zu untersuchen. Dabei konnten sie zeigen, dass die Zahl der Insulin-Granula ab einem Granula-Alter von 3 Tagen abnimmt. Je älter sie sind, desto wahrscheinlicher wird ihr Abbau.

Hintergrundinformation:
Insulin wird in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse in Insulin-Granula gespeichert. Wenn mehr Insulin im Blut benötigt wird, wandern die Granula zur Zellmembran und setzen Insulin frei (= Exozytose).

Abbildung:
V.l.: (a) Fluoreszenz von Betazellen der SOFIA-Maus mit Insulin-Granula in grün und magenta. Fluoreszente Beads zur Korrelation in blau. (b) CLEM als Kombination von Fluoreszenz- und Elektronenmikroskopie der in (a) markierten Region. (c) CLEM Detailbild der markierten Region aus (b) mit perfekter Übereinstimmung von Fluoreszenz und Elektronenmikroskopie. Maßstab: (a) 10 µm. (b+c) 1 µm.

Original-Publikation:
Andreas Müller, Martin Neukam, Anna Ivanova, Anke Sönmez, Carla Münster, Susanne Kretschmar, Yannis Kalaidzidis, Thomas Kurth, Jean-Marc Verbavatz & Michele Solimena. A Global Approach for Quantitative Super Resolution and Electron Microscopy on Cryo and Epoxy Sections Using Self-labeling Protein Tags. Scientific Reports 7, Article number: 23 (2017). doi:10.1038/s41598-017-00033-x

 

 

Super Resolution CLEM in Epoxidharzschnitten. Quelle: PLID
2017, Februar

Hoher BMI verändert den epigenetischen Code

Epigenome-wide association study of body mass index, and the adverse outcomes of adiposity. Nature 2016

Ein erhöhter Body Mass Index (BMI) führt zu epigenetischen Veränderungen an fast 200 Stellen des Erbguts – mit Auswirkungen auf die Gene. Das ist das Ergebnis einer großen internationalen Studie unter Federführung des Helmholtz Zentrums München, Partner im Deutschen Zentrum für Diabetesforschung, die nun in ‚Nature‘ veröffentlicht wurde.

Ein internationales Forscherteam unter der Leitung von Dr. Christian Gieger und Dr. Harald Grallert (sowie Jaspal Kooner und John Chambers vom Imperial College London) überprüfte mögliche Zusammenhänge zwischen dem BMI und epigenetischen Veränderungen. Dazu untersuchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler bisher weltweit größten Studie dieser Art die Blutproben von über 10.000 Frauen und Männern aus Europa. In einem ersten Schritt erfolgte eine epigenomweite Assoziationsstudie (EWAS) an 5.387 Männern und Frauen, deren Daten im Rahmen von drei bevölkerungsbasierten Kohortenstudien in Deutschland (KORA), Italien (EPICOR) und Großbritannien (LOLIPOP) erhoben worden waren. Dabei konnten 207 Genorte ermittelt werden, die abhängig vom BMI epigenetisch verändert waren, i.e. deren DNA ein auffälliges Methylierungsmuster zeigte. 187 dieser 207 Kandidatengene konnten durch eine Folgestudie an weiteren 4.874 Probanden bestätigt werden. Langzeitbeobachtungen lassen den Schluss zu, dass ein Großteil dieser epigenetischen Veränderungen eine Folge des Übergewichts waren und nicht etwa dessen Ursache.

Signifikante epigenetische Veränderungen fanden sich insbesondere bei einer Reihe von Genen, die am Fettstoffwechsel, am Stofftransport und bei Entzündungsvorgängen beteiligt sind. Weiterhin ließen sich epigenetische Marker identifizieren, die sich zur Risiko-Prognose eines Typ-2-Diabetes eignen. Die Ergebnisse geben Einblicke, welche Signalwege durch Adipositas beeinflusst werden und eröffnen neue Strategien zur frühzeitigen Diagnose und möglicherweise Verhinderung eines Typ-2-Diabetes und dessen Folgeerkrankungen. Künftig wollen die Forscher auch im Rahmen der translationalen Forschungsarbeiten im Deutschen Zentrum für Diabetesforschung untersuchen, wie sich die epigenetischen Veränderungen im Einzelnen auf die Aktivität der darunter liegenden Gene auswirkt.

Original-Publikation:
Wahl, S. et al. (2016): Epigenome-wide association study of body mass index, and the adverse outcomes of adiposity. Nature, doi:10.1038/nature20784

 

 

Quelle: fotolia/vitstudio
2017, Januar

Friendly Fire in der Bauchspeicheldrüse

miRNA92a targets KLF2 and PTEN signaling to promote human T follicular helper precursors in T1D islet autoimmunity.PNAS, 2016

Typ-1-Diabetes ist eine Autoimmunerkrankung, bei der der Körper die eigenen Betazellen der Bauchspeicheldrüse zerstört. Was genau zu dieser Fehlfunktion führt, versuchen Forscherinnen und Forscher nach wie vor herauszufinden, um therapeutisch in die Prozesse eingreifen zu können. Ein Team um DZD-Forscherin Dr. Carolin Daniel, Gruppenleiterin am Institut für Diabetesforschung (IDF) des Helmholtz Zentrums München, hat nun einen weiteren Baustein zur Lösung des Rätsels hinzugefügt.
„Wir konnten erstmalig zeigen, dass bei betroffenen Kindern zu Beginn der Autoimmunreaktion eine erhöhte Anzahl von speziellen Immunzellen im Blut zu finden ist“, so Studienleiterin Daniel. Sie und ihr Team hatten zuvor Blutproben von Kindern untersucht, die IDF-Direktorin Prof. Anette-Gabriele Ziegler im Rahmen von großen Kohortenstudien gewonnen hatte.
Den Autoren zufolge handelt es sich bei den Immunzellen um Insulin-spezifische, follikuläre T-Helferzellen (TFH). Sie kommen unter anderem in den Lymphknoten vor und leiten Angriffe des Immunsystems ein, indem sie beispielsweise die Produktion von Antikörpern durch die B-Zellen fördern. Nun fanden die Wissenschaftler sie vermehrt in den Proben der Kinder mit Inselzellautoimmunität – einem Frühstadium des Typ-1-Diabetes.
Auf der Suche nach den Ursachen für den plötzlichen Anstieg der TFH-Zellen deckten die Wissenschaftler einen bisher unbekannten Signalweg auf. Die Analysen ergaben, dass ein als miRNA92a* bekanntes Molekül den Anstoß für eine Kette von molekularen Ereignissen gibt, an deren Ende der Anstieg dieser Immunzellen steht.
Um zu überprüfen, ob sich dieser neu entdeckte Mechanismus zur therapeutischen Einflussnahme eignet, untersuchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die Wirkung eines antagomir, ein Molekül, das spezifisch an miRNA92a bindet und deren Wirkung blockiert. In einem Versuchsmodell von Typ-1-Diabetes und im humanisierten Modell führte diese Behandlung zu einer deutlich geringeren Autoimmunreaktion. (siehe Abbildung: Nach der Inhibierung von miRNA92a werden Betazellen (weiß) seltener von Immunzellen (grün) angegriffen.)

* microRNAs (miRNAs) sind nichtkodierende RNAs, die eine wichtige Rolle bei der Genregulation und insbesondere beim Stilllegen von Genen spielen. Im Allgemeinen weisen sie eine Größe von 21 bis 23 Nukleotiden auf, sind also sehr kurz - daher der Name.

Original-Publikation:
Serr, I. et al. (2016). miRNA92a targets KLF2 and PTEN signaling to promote human T follicular helper precursors in T1D islet autoimmunity, DOI: 10.1073/pnas.160664611

 


Quelle: HMGU
2016, November

Eiweißreiches Essen lässt Leberfett schmelzen

Isocaloric Diets High in Animal or Plant Protein Reduce Liver fat and Inflammation in Individuals with Type 2 Diabetes. Gastroenterology 2016

Eiweißreiches Essen verringert das Leberfett bei Menschen mit Typ-2-Diabetes um bis zu 48 Prozent innerhalb von sechs Wochen. Dabei war es egal, ob die Kost vorwiegend auf pflanzlichem oder tierischem Eiweiß basierte. Das hat eine neue Ernährungsstudie unter Führung des Deutschen Instituts für Ernährungsforschung (DIfE), einem Partner des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD), gezeigt.
Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung ist in Europa und den USA die häufigste chronische Lebererkrankung. „Unbehandelt ist die Fettleber ein Schrittmacher des Typ-2-Diabetes und kann in eine Leberzirrhose übergehen, die lebensbedrohliche Folgen haben kann“, erklärt Studienleiter Andreas F. H. Pfeiffer vom DIfE.
Wissenschaftler arbeiten an effektiven Ernährungsstrategien, die der Erkrankung vorbeugen oder eine Therapie erlauben. In der aktuellen Studie untersuchte die Forscherinnen und Forscher die Effekte von zwei eiweißreichen Diäten auf den Stoffwechsel von 37 weiblichen und männlichen Studienteilnehmern im Alter zwischen 49 und 78 Jahren, die an einem Typ-2-Diabetes erkrankt waren und in den meisten Fällen auch an einer Fettleber litten. Die beiden Kostformen unterschieden sich lediglich in den Eiweißquellen, die entweder hauptsächlich pflanzlichen oder tierischen Ursprungs waren.
Die Ergebnisse: Alle Studienteilnehmer profitierten von der eiweißreichen Kost, egal ob sie auf pflanzlichem oder tierischem Eiweiß basierte. Das Leberfett nahm deutlich ab, bei der Hälfte der Studienteilnehmer sogar um mehr als 50 Prozent. Negative Effekte auf die Nierenfunktion  beobachteten die Wissenschaftler nicht  und der Zuckerstoffwechsel verbesserte sich deutlich.
Das Wissenschaftlerteam um Mariya Markova, Olga Pivovarova, Silke Hornemann und Andreas F. H. Pfeiffer vom DIfE veröffentlichte seine Ergebnisse in der Fachzeitschrift Gastroenterology.

Originalpublikation:
Markova et al. 2016. Isocaloric Diets High in Animal or Plant Protein Reduce Liver fat and Inflammation in Individuals with Type 2 Diabetes, Gastroenterology 2016. DOI: http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2016.10.007

Linsen sind hoch eiweißreich. Quelle: DIfE
2016, November

Mit trojanischem Pferd gegen Fettleber

Chemical Hybridization of Glucagon and Thyroid Hormone Optimizes Therapeutic Impact for Metabolic Disease. Cell, 2016

Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes, Fettleibigkeit und Herzkreislauferkrankungen nehmen vor allem in Industrienationen unvermindert zu, weshalb intensiv an neuen Behandlungsmethoden geforscht wird. Ein Ansatz ist die personalisierte Medizin, bei der individuelle Therapien für bestimmte Patientengruppen maßgeschneidert werden. Adipositas- und Diabetespatienten mit Fettleber bilden solch eine Untergruppe, für die es bisher kaum Präzisions-Therapeutika gibt.
Ein wesentlicher Schritt in diese Richtung ist nun dem Wissenschaftlerteam um Dr. Timo Müller und Prof. Matthias Tschöp am Helmholtz Zentrum München gelungen. Ein neu entwickelter Wirkstoff benutzt ein natürliches Hormon, um ein anderes gezielt in Leberzellen einzuschleusen. Dort soll es den Stoffwechsel ankurbeln und damit die Fettleber beheben. Zu den durchaus erwünschten „Nebenwirkungen“ gehören vermindertes Körpergewicht, verbesserter Cholesterinstoffwechsel und weniger Gefäßverkalkung. Basierend auf einem neuartigen Konzept der Präzisionsmedizin hält es sich aber gleichzeitig von solchen Geweben fern, wo unerwünschte Effekte auftreten könnten. Dafür haben die Forscher das Schilddrüsenhormons T3 an Glukagon gebunden. So gelangt T3 nur in Zellen, welche den Glukagonrezeptor haben. Wie DZD-Wissenschaftler am Helmholtz Zentrum München im Wissenschaftsjournal ‚Cell‘ berichten, könnte der neue Wirkstoff in der Zukunft schnell und schonend gegen Fettlebern wirken.
Im Rahmen ihrer Versuche konnten die Wissenschaftler eine Reihe positiver Effekte beobachten, die auf die Behandlung mit dem neuen Wirkstoff zurückgehen. So verbesserten sich im Versuchsmodell nicht nur der Zuckerstoffwechsel und die Cholesterinwerte, sondern auch das Körpergewicht und die Verfettung der Leber wurde nachhaltig gesenkt.

Originalpublikation:
Finan, B.& Clemmensen, C. et al. (2016): Chemical Hybridization of Glucagon and Thyroid Hormone Optimizes Therapeutic Impact for Metabolic Disease. Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2016.09.014

 

 

Quelle: Timo Müller, HMGU
2016, Oktober

Erhöhtes Diabetesrisiko durch zwei Mutationen

Interaction between the obesity-risk gene FTO and the dopamine D2 receptor gene ANKK1/TaqIA on insulin sensitivity. Diabetologia, 2016

Bei der Entstehung von Adipositas und Diabetes spielen Signale aus dem Gehirn eine bedeutende Rolle. Ein wichtiger Botenstoff hierbei ist Dopamin. DZD-Wissenschaftler aus Tübingen und München untersuchten zusammen mit schwedischen und amerikanischen Kollegen, wie Veränderungen im Adipositas-Risiko-Gen FTO und Varianten des Gens für den Dopamin-Rezeptor D2 zusammen wirken. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass Menschen, bei denen beide Gene verändert sind, ein höheres Risiko haben, an Adipositas und Diabetes zu erkranken.
„Unsere Untersuchungen zeigen, dass es Effekte hat, wenn beide Gene mutiert sind. Gibt es aufgrund des ANKK1-Polymorphismus weniger Dopamin-D2-Rezeptoren, haben Betroffene mit verändertem FTO einen höheren Körperfett-Anteil, größeren Bauchumfang sowie eine geringe Empfindlichkeit gegen Insulin im Körper. Zudem konnte auch in einer für den Dopamin-Stoffwechsel wichtigen Region des Gehirns, dem Nukleus caudatus, eine veränderte Insulin-Empfindlichkeit festgestellt werden“, fasst PD Dr. med Martin Heni vom Institut für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen des Helmholtz Zentrum München an der Eberhard-Karls-Universität Tübingen (IDM) die Ergebnisse zusammen.

Originalpublikation
Heni et al. (2016) Interaction between the obesity-risk gene FTO and the dopamine D2 receptor gene ANKK1/TaqIA on insulin sensitivity. Diabetologia, DOI 10.1007/s00125-016-4095-0

 

 

Nukleus caudatus. Quelle: IDM
2016, Oktober

Molekül verhindert positiven Effekt des Sports

TGFβ contributes to impaired exercise response by suppression of mitochondrial key regulators in skeletal muscle. Diabetes 2016

Körperliche Bewegung verbessert die Insulinempfindlichkeit und senkt so das Diabetesrisiko. Doch bei jedem Fünften bleibt der positive Effekt aus. Forscher der Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD) entdeckten, dass bei diesen Menschen ein Signalmolekül im Muskel, das TGFß besonders aktiv ist. Es hemmt Gene, die für die Glukose- und Fettverbrennung wichtig sind und senkt die Insulinempfindlichkeit. Für die DZD-Studie nahmen 20 Freiwillige an einem zweimonatigen Sporttraining teil. Obwohl alle fitter und schlanker wurden, verbesserte sich bei acht Teilnehmern die Insulinempfindlichkeit nicht. Möglicherweise könnte ein speziell auf diese Betroffenen zugeschnittenes Bewegungsprogramm auch ihr Diabetesrisiko senken.

Originalpublikation:
Böhm, A., et al. (2016) TGFβ contributes to impaired exercise response by suppression of mitochondrial key regulators in skeletal muscle. Diabetes, DOI: 10.2337/db15-1723

Quelle: Fotolia/Gina Sanders
2016, August

Neuer Marker für Subtypen von Betazellen

Identification of proliferative and mature β-cells in the islet of Langerhans. Nature 2016

Eine aktuelle DZD-Studie beschreibt das Protein Flattop als Marker zur Unterscheidung von reifen Betazellen und ihren Vorläufern in der Bauchspeicheldrüse. (Siehe Abbildung: Flattop-positive Betazellen (grün), Vorläuferzellen ohne Flattop (rot).)

Etwa 80% der Betazellen produzieren Insulin, die restlichen 20% bilden einen teilungsstarken Reservepool. Flattop ist nur in reifen Betazellen vorhanden. Sie schütten bei steigendem Blutzuckerspiegel Insulin aus und halten so den Glucosehaushalt im Gleichgewicht. Im Gegensatz reagieren Zellen ohne Flattop nicht so gut auf Glucose und sezernieren weniger Insulin. Dafür vermehren ssich bei Bedarf bis zu vier Mal öfter als Flattop-positive Betazellen. Sie weisen eine besonders hohe Teilungsrate in der Schwangerschaft und in der Expansionsphase nach der Geburt auf. Dies legt nahe, dass es sich um Vorläufer der Betazellen handelt, die als ein Reservepool dienen können. Mittels in vitro und in vivo „genetic lineage tracing Experimenten“ bestätigten die DZD-Wissenschaftler, dass sich aus den Flattop-negativen Zellen Insulin-produzierende Flattop-positive Betazellen entwickeln.

Technische Grundlage dieser Studien sind genetisch veränderte Zellen bzw. Mäuse: Die DZD-Wissenschaftler ersetzten das Flattop-Gen mit einem Gen, das ein fluoreszierendes Protein codiert. Wurde nun das Flattop-Gen zur Expression von Flattop aktiviert, leuchteten die Zellen grün.

Flattop selbst ist an der Reifung der Betazellen nicht ursächlich beteiligt. In Mäusen, die kein Flattop herstellen können, sind weder die Reifung von Betazellen noch die Regulation des Glucosehaushalts beeinträchtigt. Allerdings zeigen die DZD-Forscher, dass Faktoren, die Flattop regulieren, auch die Reifung der Betazellen und ihre Aktivität beeinflussen können.

Die aktuellen Ergebnisse bilden eine wichtige Grundlage für neue Therapieansätze bei Diabetes: Sie können einerseits zur Entwicklung einer Zellersatztherapie beitragen, bei der im Labor aus Stammzellen reife Betazellen gebildet werden. Zum anderen liefern sie Angriffspunkte für neue Medikamente, die die Regeneration von Betazellgewebe veranlassen, indem sie die Umwandlung unreifer Vorläuferzellen in Insulin-freisetzende Betazellen anregen.

Original-Publikation:
Bader, E. et al. (2016). Identification of proliferative and mature β-cells in the islet of Langerhans, Nature, DOI: 10.1038/nature18624

Langerhans-Insel in der Bauchspeicheldrüse.Quelle: Helmholtz Zentrum München
2016, Juli

Genetische Architektur des Typ-2-Diabetes

The genetic architecture of type 2 diabetes. Nature 2016

Erbkrankheit oder eine Frage des Lebensstils? Bislang blieb die Frage nach der erblichen Komponente bei Typ-2-Diabetes unzureichend beantwortet. Eine Arbeit im Fachjournal ‚Nature‘ zeigt nun, dass entgegen der Vorhersage in Modellen der Einfluss seltener Sequenzvarianten im Genom des Menschen auf das Diabetesrisiko gering ist. Vielmehr tauchen die meisten genetischen Risikofaktoren in Bereichen auf, die bei vielen Menschen in ähnlicher Weise vorkommen.

Ein Team mit mehr als 300 Wissenschaftlern, u.a. vom Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD) am Helmholtz Zentrum München, untersuchte das Genom, das gesamte Erbgut, von insgesamt 120.000 Menschen mit genetischen Ursprüngen in Europa, Süd- und Ostasien, Nord- und Südamerika sowie Afrika. Dabei verglichen sie die Sequenzdaten von Menschen mit bzw. ohne Typ-2-Diabetes.

Die Sequenzanalyse des gesamten Genoms bzw. des Exoms - der Bereich, der für Proteine kodiert – in 15.700 Probanden ergab 126 Sequenzvarianten, die signifikant mit einem Diabetesrisiko assoziiert sind. Diese DNA-Regionen liegen in vier Genen: TCF7L2, ADCY5, CCND2 und EML4, wobei für die ersten drei bereits ein Zusammenhang mit Diabetesrisiko gezeigt wurde.

Die Untersuchung von Varianten in codierenden Sequenzabschnitten in der DNA von mehr als 90.000 Personen bestätigte ebenfalls die Ergebnisse von früheren genomweiten Assoziationsstudien (GWAS). Für ein einziges weiteres Gen, MTMR3, konnten die Wissenschaftler eine bisher unbekannte Assoziation einer codierenden Sequenzvariante mit Diabetes zeigen.

Die Ergebnisse dieser umfangreichen Analysen legen nahe, dass sich die genetischen Ursachen für das Diabetesrisiko in der Bevölkerung auf häufige Sequenzvarianten in der DNA zurückführen lassen.



Originalpublikation

The genetic architecture of type 2 diabetes.
Fuchsberger C., et. al. Nature (2016). Jul 11. doi: 10.1038/nature18642.

Quelle: Pixabay
2016, Juli

Biomarker für Figurtyp: Gewichtszunahme am Bauch oder an der...

Specific Metabolic Markers Are Associated with Future Waist-Gaining Phenotype in Women. PLoS One 2016

Dick ist nicht gleich dick. Das Verhältnis von Taillen- zu Hüftumfang ist ein wichtiger Anhaltspunkt für das Risiko für Diabetes oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Bezüglich der Körperfettverteilung unterscheiden Wissenschaftler den metabolisch gefährlicheren Figur-Typ Apfel mit Bauchfett und Fett in den Organen und den harmloseren Figur-Typ Birne mit Fett an der Hüfte und unter der Haut.
Nehmen Personen über mehrere Jahre an Gewicht zu, so erfolgt eine größere Steigerung des Taillenumfangs verglichen mit dem Hüftumfang. Dies beobachteten DZD-Wissenschaftler in Kooperation mit dem Kompetenznetz Adipositas bei 4126 Erwachsenen in den deutschen Bevölkerungsstudien KORA1, EPIC-Potsdam2 und DEGS3. Ob jemand besonders stark an der Körpermitte im Vergleich zur Hüfte zunimmt, lässt sich auch im Blut ablesen. Bei der Analyse des Metaboloms fanden die Forscher bei Frauen 21 auffällige Stoffwechselprodukte. Augenscheinlich war hierbei die niedrige Blutkonzentration von Lecithinen, die Hinweis auf den Risikotyp für eine verstärkte Zunahme an der Taille gäben könnte. Umgekehrt könnte ein hoher Wert von Lecithinen die Einlagerung von Hüftfett mit deutlich geringeren Risiken begünstigen, gab es doch bei diesen Frauen deutlich weniger metabolische Auffälligkeiten.
Bei Männern waren die Ergebnisse weniger eindeutig. Dies könnte auch daran liegen, dass Männer als Ort der Fettanlagerung bei Gewichtszunahmen bevorzugt die Taille nutzen und daher ein metabolischer Vergleich von Fettanlagerung in Bauch versus Hüfte geringere Bedeutung hat. Bereits frühere Untersuchungen des DZD zeigten geschlechtsspezifische Unterschiede im Stoffwechselprofil (LINK).

1 KORA-Studie (Kooperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg) des HMGU
2 EPIC-Potsdam (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) am DIfE
3 Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland des Robert Koch Institut

Originalpublikation
Merz B, Nöthlings U, Wahl S, Haftenberger M, Schienkiewitz A, Adamski J, Suhre K, Wang-Sattler R, Grallert H, Thorand B, Pischon T, Bachlechner U, Floegel A, Peters A, Boeing H. Specific Metabolic Markers Are Associated with Future Waist-Gaining Phenotype in Women.
PLoS One (2016). 11(6):e0157733.
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0157733

Quelle: Fotolia/Gina Sanders
2016, Juni

Neuer Ansatz für Diabetes Prävention

Alterations in β-cell calcium dynamics and efficacy outweigh islet mass adaptation in compensation of insulin resistance and prediabetes onset. dx.doi.org/10.2337/db15-1718. Diabetes 2016

Die meisten Übergewichtigen mit einer Insulinresistenz entwickeln keinen Typ-2-Diabetes, denn ihre Bauchspeicheldrüse kann eine Insulinunempfindlichkeit kompensieren. Doch wann misslingt der Ausgleich? Für eine Antwort beobachteten Forscher des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD) im lebenden Tier, wie sich Zellen der Bauchspeicheldrüse bei der Entstehung eines Typ-2-Diabetes verändern. Im ersten Schritt steigt die Aktivität die insulinproduzierenden Betazellen in den Langerhans-Inseln, dann nimmt auch die Masse der Inseln zu. Kurz vor Eintritt eines Prädiabetes erlahmt die Funktion der Betazelle, das Massenwachstum setzt sich jedoch fort. Der erste Schritt spielt also die wichtigere Rolle für die Kompensation. Da er auf einer Steigerung der Kalziumeffektivität in den Betazellen beruht, sehen die Forscher hier einen neuen Ansatz für die medikamentöse Prävention des Typ-2-Diabetes.

Originalpublikation
Chunguang Chen et al., Alterations in β-cell calcium dynamics and efficacy outweigh islet mass adaptation in compensation of insulin resistance and prediabetes onset. dx.doi.org/10.2337/db15-1718. Diabetes 2016


Link zur Fachpublikation
http://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2016/04/07/db15-1718.article-info

Langerhans’sche Insel. Quelle: DZD, S. Speier
2016, Juni

Fettreiche Ernährung lässt Gehirn hungern

Myeloid-Cell-Derived VEGF maintains brain glucose uptake and limits cognitive impairment in obesity. doi: 10.1016/j.cell.2016.03.033. Cell 2016

Fettreiche Ernährung verringert bei Mäusen bereits nach drei Tagen die Zuckerversorgung des Gehirns, berichtet eine Forschungsgruppe um Jens Brüning, Direktor am Max-Planck-Institut für Stoffwechselforschung in Köln und assoziierter DZD-Partner. Nach vier Wochen hat das Mäusegehirn seinen Zuckerspiegel wieder hergestellt.

Verantwortlich ist das Protein GLUT-1, welches der wichtigste Glukose-Transporter an der Blut-Hirn-Schranke ist: Möglicherweise reduzieren die freien gesättigten Fettsäuren dort den GLUT-1 Transporter.
Das Gehirn reagiert auf den Energiemangel. Zellen des Immunsystems regen mit Hilfe des Wachstumsfaktors VEGF die Neubildung von GLUT-1 an, der Glukosespiegel im Gehirn normalisiert sich.
Ist dieser Reparaturmechanismus defekt, versorgt sich das Gehirn bei anhaltender fettreicher Ernährung auf Kosten des restlichen Körpers. Es regt den Appetit auf Süßes an und verhindert gleichzeitig die Zuckeraufnahme im Muskel- und Fettgewebe. Die Zellen in der Muskulatur werden resistent gegen Insulin, welches normalerweise den Zucker in die Zellen schleust. Dies kann Typ-2-Diabetes begünstigen.

Originalpublikation
Brüning Jens C et al., Myeloid-Cell-Derived VEGF maintains brain glucose uptake and limits cognitive impairment in obesity. doi: 10.1016/j.cell.2016.03.033. Cell 2016


Link zur Fachpublikation
http://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674%2816%2930331-2

Abbildung oben
Querschnitt durchs Mausgehirn: Regionen mit reduzierter Glukoseaufnahme nach drei Tagen fettreicher Ernährung (blau: schwach reduziert, weiß: stark reduziert)
© Max-Planck-Institut für Stoffwechselforschung

Mausgehirn: Betroffene Gebiete nach fettreicher Ernährung
2016, Mai

Epigenetische Veränderung kündigt Fettleber an

Early hypermethylation of hepatic Igfbp2 results in its reduced expression preceding fatty liver in mice. doi: 10.1093/hmg/ddw121. Hum Mol Genet. April 28, 2016

Eine epigenetische Veränderung macht Übergewicht wahrscheinlicher und geht einer Leberverfettung voraus, entdeckten DZD-Forscher unter Führung des Deutschen Instituts für Ernährungsforschung (DIfE). Die Wissenschaftler boten genetisch identischen Mäusen fettreiches Futter an, woraufhin einige, jedoch nicht alle Tiere eine Fettleber entwickelten. Bereits vor der Ansammlung des Fetts in der Leber wiesen die Tiere eine epigenetische Veränderung des Igfbp2-Gens auf, eine Methylierung an bestimmten Stellen des Erbguts. Auch bei Menschen mit Übergewicht stießen die DZD-Forscher auf diese Veränderung, die sich hier sogar in Blutzellen nachweisen ließ. Diese Veränderung wird möglicherweise bereits im Fötus angelegt. Frühzeitig erkannt, könnten Betroffene die Folgen der epigenetischen Programmierung mit geeigneten Maßnahmen abwenden.

Originalpublikation:
Kammel A, Saussenthaler S, Jähnert M, Jonas W, Stirm L, Hoeflich A, Staiger H, Fritsche A, Häring HU, Joost HG, Schürmann A, Schwenk RW. Early hypermethylation of hepatic Igfbp2 results in its reduced expression preceding fatty liver in mice. doi: 10.1093/hmg/ddw121. Hum Mol Genet. April 28, 2016

Link zur Fachpublikation:
http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/2016/04/27/hmg.ddw121.long

Quelle: DIfE
2016, Mai

Neuer Angriffspunkt gegen Fettleber und Diabetes

Fasting-induced liver GADD45β restrains hepatic fatty acid uptake and improves metabolic health. doi: 10.15252/emmm.201505801. EMBO Mol Med. May 3, 2016

Was passiert auf molekularer Ebene wenn wir hungern? Wissenschaftler am Helmholtz Zentrum München konnten in Zusammenarbeit mit dem Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD) und dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) zeigen, dass bei Nahrungsentzug ein bestimmtes Protein hergestellt wird, das den Stoffwechsel in der Leber anpasst.

Prof. Stephan Herzig und seine Kollegen gingen der Frage nach, warum eine Intervallfastenkur helfen kann, den Stoffwechsel wieder auf Vordermann zu bringen. Sie suchten nach fastenbedingten Unterschieden in der Genaktivität von Leberzellen und wiesen nach, dass speziell das Gen für das Protein GADD45β je nach Ernährung unterschiedlich oft abgelesen wurde: Je mehr Hunger, desto öfter produzierten die Zellen das Molekül. GADD45β ist dafür zuständig, die Fettsäureaufnahme in der Leber zu steuern.
Niedrige GADD45β-Spiegel gehen mit einer erhöhten Fettanreicherung in der Leber und einem erhöhten Blutzuckerspiegel einher.

Die neuen Ergebnisse sollen nun genutzt werden, um therapeutisch in den Fett- und Zuckerstoffwechsel einzugreifen und die positiven Effekte von Nahrungsentzug mit Wirkstoffen nachzuahmen.

Originalpublikation:
Fuhrmeister J, Zota A, Sijmonsma TP, Seibert O, Cıngır Ş, Schmidt K, Vallon N, de Guia RM, Niopek K, Berriel Diaz M, Maida A, Blüher M, Okun JG, Herzig S, Rose AJ. Fasting-induced liver GADD45β restrains hepatic fatty acid uptake and improves metabolic health. doi: 10.15252/emmm.201505801. EMBO Mol Med. May 3, 2016

Link zur Fachpublikation:
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.15252/emmm.201505801/abstract

Fettfärbung in der Leber. Quelle: HMGU
2016, Mai

Atemwegsinfekte als Risikofaktor für Typ-1-Diabetes

Infections in Early Life and Development of Type 1 Diabetes. doi: 10.1001/jama.2016.2181. JAMA. May 3, 2016

Bei der Entstehung von Typ-1-Diabetes ist das Zusammenspiel von Genetik und Umweltfaktoren noch weitgehend unklar. DZD-Wissenschaftler am Helmholtz Zentrum München konnten nun im Rahmen einer Studie zeigen, dass virale Atemwegsinfektionen in den ersten sechs Lebensmonaten mit einem erhöhten Risiko für Typ-1-Diabetes assoziiert sind.

Hierfür werteten die Forscher um Prof. Anette-Gabriele Ziegler Daten von fast 300.000 Kindern aus Bayern aus. Das Ergebnis: Virale Atemwegserkrankungen innerhalb der ersten sechs Lebensmonate erhöhen das Risiko für Kinder, an Typ-1-Diabetes zu erkranken, signifikant. Infektionen, die später oder an anderen Organen auftraten, waren nicht mit einem signifikant höheren Risiko verbunden.

Künftig wollen die Wissenschaftler herausfinden, ob tatsächlich ein kausaler Zusammenhang besteht und wenn ja, welche Krankheitserreger genau beteiligt sind und wie sie diesen Effekt auslösen. Auf dieser Grundlage könnte man dann möglicher Weise versuchen, eine entsprechende Impfung zu entwickeln.

Originalpublikation:
Beyerlein A, Donnachie E, Jergens S, Ziegler AG. Infections in Early Life and Development of Type 1 Diabetes. doi: 10.1001/jama.2016.2181. JAMA. May 3, 2016

Quelle: HMGU
2016, April

Optimierter Ansatz zur Vorbeugung von Typ-1-Diabetes

Type 1 diabetes vaccine candidates promote human Foxp3(+)Treg induction in humanized mice. doi: 10.1038/ncomms10991. Nature Communications. March 15, 2016

Wie lässt sich das Auftreten der Autoimmunkrankheit Typ-1-Diabetes verhindern? DZD-Wissenschaftler am Helmholtz Zentrum München konnten im präklinischen Modell zeigen, dass bestimmte Varianten von Insulin-Bausteinen zu einer Immuntoleranz führen.

Das Forscherteam um Dr. Carolin Daniel untersuchte die Wirkung spezieller Varianten von Insulin-Teilstücken auf das Immunsystem. Denn bereits frühere Studien konnten zeigen, dass optimierte Insulin-Bausteine (Mimetope) deutlich effizienter in der Lage sind, eine Toleranz durch regulatorische T-Zellen gegenüber Insulin auszulösen, als ihre natürlichen Gegenstücke (Epitope). Bei jungen Mäusen führte die Gabe von Insulin-Mimetopen in niedriger Dosierung dazu, dass die Entwicklung von Typ-1-Diabetes komplett verhindert werden konnte.

In der nun veröffentlichten Studie wurde der nächste Schritt gemacht: In einem sogenannten humanisierten Mausmodell, dessen Immunsystem dem des Menschen sehr ähnlich ist, konnten die Wissenschaftler die Ergebnisse bestätigen. Auf lange Sicht soll die Methode für die präventive Behandlung von Kindern mit hohem Risiko für Typ-1-Diabetes weiterentwickelt und klinisch getestet werden.

Originalpublikation:
Serr I, Fürst RW, Achenbach P, Scherm MG, Gökmen F, Haupt F, Sedlmeier EM, Knopff A, Shultz L, Willis RA, Ziegler AG, Daniel C. Type 1 diabetes vaccine candidates promote human Foxp3(+)Treg induction in humanized mice. doi: 10.1038/ncomms10991. Nature Communications. March 15, 2016

Link zur Fachpublikation:
http://www.nature.com/ncomms/2016/160315/ncomms10991/full/ncomms10991.html

Quelle: Helmholtz Zentrum München
2016, April

Lebensstil ist vererbbar

Epigenetic germline inheritance of diet induced obesity and insulin resistance. doi: 10.1038/ng.3527. Nature Genetics. March 14, 2016

Eltern könnte in der Diabetesprävention zukünftig eine noch bedeutendere Rolle zukommen. DZD-Wissenschaftler am Helmholtz Zentrum München haben nachgewiesen, dass durch Ernährung verursachte Fettleibigkeit und Diabetes epigenetisch* an die Nachkommen vererbt werden können.

Das Forscherteam um Prof. Martin Hrabě de Angelis und Prof. Johannes Beckers verwendete für die Untersuchung Mäuse, die aufgrund einer fettreichen Nahrung fettleibig geworden waren und einen Typ-2-Diabetes entwickelt hatten. Ihre Nachkommen wurden ausschließlich über in vitro-Fertilisation (künstliche Befruchtung) von isolierten Eizellen und Spermien gewonnen, sodass Veränderungen bei den Nachkommen nur über diese Zellen weitergegeben wurden. Ausgetragen wurden die Nachkommen von gesunden Leihmüttern. Es zeigte sich, dass sowohl Eizellen als auch Spermien epigenetische Information weitergeben, die insbesondere bei den weiblichen Nachkommen zu einer starken Fettleibigkeit führten. Bei den männlichen Nachkommen hingegen war der Blutzuckerspiegel stärker betroffen als bei den weiblichen Geschwistern.

Diese Art der epigenetischen Vererbung könnte eine der Ursachen für den weltweiten dramatischen Anstieg von Diabetes sein. Da epigenetische Vererbung im Gegensatz zur genetischen Vererbung prinzipiell reversibel ist, ergeben sich aus diesen Beobachtungen neue Möglichkeiten, die Entstehung von Adipositas und Diabetes zu beeinflussen.

*Epigenetik: Im Gegensatz zur Genetik bezeichnet der Begriff Epigenetik die Vererbung von Eigenschaften, die nicht in der primären Sequenz der DNA (den Genen) fixiert sind.

Originalpublikation:
Huypens, P. et al. Epigenetic germline inheritance of diet induced obesity and insulin resistance. doi: 10.1038/ng.3527. Nature Genetics. March 14, 2016

Link zur Fachpublikation:
http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.3527.html

Quelle: DZD
2016, April

Schalter für das Sättigungsgefühl

Hypothalamic Leptin Action is Mediated by Histone Deacetylase 5. doi: 10.1038/NCOMMS10782. Nature Communications. February 29, 2016

Warum werden wir dick und warum ist es für viele oft schwer, das Gewicht zu halten? DZD-Wissenschaftler am Helmholtz Zentrum München haben gemeinsam mit der Technischen Universität München einen neuen Mechanismus entdeckt, der die Wirkung des Sättigungshormons Leptin steuert. Die Studie identifiziert das Enzym HDAC5 als zentrale Stellgröße für das Hungergefühl und möglichen Angriffspunkt gegen den Jo-Jo-Effekt.

Das Enzym Histon-Deacetylase 5 (HDAC5) hat einen wesentlichen Einfluss auf die Wirkung des Hormons Leptin. Dieses spielt bei der Auslösung des Sättigungsgefühls und somit auf die Anpassung des Körpers auf ein sich veränderndes Nahrungsangebot eine entscheidende Rolle. Mäuse, die kein HDAC5 produzieren können, reagieren deutlich schlechter auf Leptin – man spricht von einer Leptinresistenz. Entsprechend zeigen sie eine durchgehend erhöhte Nahrungsaufnahme und werden dick. Durch gezielte Aktivierung von HDAC5 konnte das Team diesen Effekt umkehren und die Tiere verloren an Gewicht.

Die Wiederherstellung der Leptin-Sensitivität ist ein wichtiger Schritt auf dem Weg zur nachhaltigen Gewichtsreduktion und der Bekämpfung von Typ-2-Diabetes. Ob das Enzym HDAC5 als Angriffspunkt für die Therapie von Übergewicht bei Menschen geeignet ist, muss noch untersucht werden.

Originalpublikation:
Kabra, DG et al. Hypothalamic Leptin Action is Mediated by Histone Deacetylase 5. doi: 10.1038/NCOMMS10782. Nature Communications. February 29, 2016

Link zur Fachpublikation:
http://www.nature.com/ncomms/2016/160229/ncomms10782/full/ncomms10782.html

HDAC5 rot, umliegende Astrozyten grün eingefärbt. Quelle: HMGU
2016, Februar

Typ-2-Diabetes: Isomaltulose besser als Haushaltszucker

Effects of Palatinose and Sucrose Intake on Glucose Metabolism and Incretin Secretion in Subjects With Type 2 Diabetes. doi: 10.2337/dc15-1891. Diabetes Care. December 30, 2015

Der natürliche Zweifachzucker Isomaltulose (PalatinoseTM) besteht wie Haushaltszucker aus Trauben- und Fruchtzucker, ist aber hinsichtlich der Regulation des Blutzuckerspiegels für Menschen mit Typ-2-Diabetes anscheinend besser geeignet. Dies bestätigt auch eine neue Studie von DZD-Wissenschaftlern am Deutschen Institut für Ernährungsforschung (DIfE). Die Untersuchung zeigt erstmals an Menschen mit Typ-2-Diabetes, dass der günstige Stoffwechseleffekt der Isomaltulose auf eine veränderte Freisetzung der Darmhormone GLP-1 und GIP zurückzuführen ist.

Die Stoffwechselwirkung von 50 g Isomaltulose bzw. 50 g Haushaltszucker wurde im Rahmen einer Crossover-Studie an 10 Erwachsenen mit  Typ-2-Diabetes untersucht. Isomaltulose ließ im Vergleich zum Haushaltszucker die Blutzuckerwerte der Probanden durchschnittlich um 20 Prozent weniger ansteigen. Die freigesetzten Insulinmengen verringerten sich sogar um 55 Prozent. Isomaltulose verringert die GIP-Freisetzung, erhöht die GLP-1-Ausschüttung, aber erhält gleichzeitig ein gewisses Maß der Insulinfreisetzung, wodurch starke Schwankungen des Blutzuckerspiegels ausbleiben.

Die Wissenschaftler gehen davon aus, dass die unterschiedlichen Stoffwechseleffekte der beiden Zweifachzucker, die aus je einem Molekül Trauben- und Fruchtzucker zusammengesetzt sind, auf die chemisch unterschiedliche Bindung zwischen den beiden Einfachzuckern zurückzuführen ist. Während die Verdauungsenzyme Haushaltszucker recht rasch in Trauben- und Fruchtzucker spalten, dauert dieser Vorgang bei Isomaltulose länger. Zu beachten ist, dass Isomaltulose weniger süß schmeckt, aber genauso viele Kalorien enthält wie Haushaltszucker.

Originalpublikation:
Keyhani-Nejad F, Kemper M, Schueler R, Pivovarova O, Rudovich N, Pfeiffer AF. Effects of Palatinose and Sucrose Intake on Glucose Metabolism and Incretin Secretion in Subjects With Type 2 Diabetes. doi: 10.2337/dc15-1891. Diabetes Care. December 30, 2015

Link zur Fachpublikation:
http://care.diabetesjournals.org/content/39/3/e38.long

Quelle: Till Budde/DIfE
2016, Februar

Gesundheitsrisikomarker Körpergröße – Einfluss auf...

Divergent associations of height with cardiometabolic disease and cancer: epidemiology, pathophysiology, and global implications. Lancet Diabetes & Endocrinology 2016 [epub ahead of print]doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00474-X

Große Menschen haben ein erniedrigtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes, aber ein höheres Risiko für Krebs. Für die weltweit zunehmende Körpergröße scheint eine kalorienreiche Ernährung mit einem hohen Anteil an Milch und Milchprodukten in Phasen des schnellen Wachstums, wie Schwangerschaft und Kindheit, verantwortlich.
Eine Untersuchung von DZD-Wissenschaftler in Zusammenarbeit mit Kollegen von der Public Health und Medical School in Boston, USA, zeigt, dass die Körpergröße einen wichtigen Einfluss auf die Sterblichkeitsrate bestimmter Volkskrankheiten hat, unabhängig von Körperfettmasse und anderen modulierenden Faktoren. Pro 6,5 cm plus an Körpergröße sinkt das Risiko für kardiovaskuläre Sterblichkeit um 6 Prozent, aber die Krebsmortalität steigt um 4 Prozent.
Ursache könnte ein Überangebot von hochkalorischer Nahrung reich an tierischem Eiweiß in Stadien von verstärktem Körperwachstum sein. Bereits im Mutterleib könnte eine lebenslange Programmierung stattfinden, wie sie für das aktivierte „insulin like growth factor 1 & 2“ (IGF-1/2) System bereits gezeigt wurde. Dadurch wird der Körper empfindlicher für die Wirkung des Insulins und der Fettstoffwechsel wird günstig beeinflusst. Neue Daten des DZD zeigen, dass große Menschen insulinempfindlicher sind und einen geringeren Fettgehalt in der Leber haben. Dies könnte eine Erklärung für ihr niedrigeres Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes sein.
Andererseits könnte aber die Aktivierung des IGF-1/2-Systems und anderer Signalwege das Risiko für bestimmte Krebsarten, wie Brustkrebs, Dickdarmkrebs und schwarzer Hautkrebs, erhöhen.

Originalpublikation
Divergent associations of height with cardiometabolic disease and cancer: epidemiology, pathophysiology, and global implications. Lancet Diabetes & Endocrinology 2016 [epub ahead of print]
http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00474-X

Quelle: N. Stefan/DZD
2015, Dezember

Diabetes-relevanten Genen basengenau auf der Spur

Genetic fine mapping and genomic annotation defines causal mechanisms at type 2 diabetes susceptibility loci. Nature Genetics. doi: 10.1038/ng.3437. December 1, 2015

Gemeinsam mit internationalen Kollegen haben Wissenschaftler des DZD eine Reihe von Diabetes-relevanten Bereichen im Erbgut auf die Base genau untersucht. Durch sogenanntes ‚fine mapping‘, also das präzise Kartieren der entsprechenden Genomabschnitte, gelang es verschiedene SNPs (single nucleotide polymorphisms –Variationen einzelner Basen-Bausteine im Genom)  herauszuarbeiten, die mit der Entstehung der Krankheit zusammenhängen.

Auffällig war dabei, dass viele signifikante Veränderungen vor allem in nicht-kodierenden Bereichen lagen – also in Abschnitten des Erbguts, die keine Genprodukte hervorbringen. Die Veränderung an den ermittelten Stellen beeinflusst demnach vor allem das Ablesen der Gene und weniger das eigentliche Genprodukt.

Das Forscherteam hatte für seine Untersuchung im Rahmen des DIAGRAM-Konsortiums die Daten von über 27.000 Europäern mit Typ-2-Diabetes mit mehr als 57.000 gesunden Kontrollen verglichen. Dabei konzentrierten sie sich auf 39 Bereiche im Erbgut, die nachweislich an der Entstehung eines Typ-2-Diabetes beteiligt sind. Die molekularen Mechanismen, über die Typ-2-Diabetes assoziierte SNPs die Krankheit beeinflussen, waren bisher weitgehend unbekannt. Fine-Mapping Studien wie diese können dazu beitragen, den krankheits-beeinflussenden Mechanismus zu finden.

Originalpublikation:
Genetic fine mapping and genomic annotation defines causal mechanisms at type 2 diabetes susceptibility loci. Nature Genetics. doi: 10.1038/ng.3437. December 1, 2015

Link zur Fachpublikation:
http://www.nature.com/ng/journal/v47/n12/full/ng.3437.html

Quelle: fotolia/vitstudio
2015, November

Neues Verfahren zur Untersuchung von Stoffwechsel-Erkrankungen

Forcisi S, Moritz F, Lucio M, Lehmann R, Stefan N, Schmitt-Kopplin P. Solutions for Low and High Accuracy Mass Spectrometric Data Matching: A Data-Driven Annotation Strategy in Nontargeted Metabolomics. doi: 10.1021/acs.analchem.5b02049. Analytical Chemistry. September 1, 2015

Die genaue Untersuchung des Stoffwechsels ist eine wichtige Voraussetzung für ein besseres Verständnis der Volkskrankheit Diabetes. Daraus können neue Ansätze zur Vorbeugung und Therapie abgeleitet werden.
Ein Weg zur Optimierung der Analyse von Stoffwechselprodukten ist die Kombination von Daten verschiedener Messmethoden. DZD-Wissenschaftlern der Abteilung Analytische BioGeoChemie (BGC) am Helmholtz Zentrum München ist es nun gelungen, ein Verfahren zu entwickeln, mit dem Daten der „Ultra High Performance Liquid Chromatography / Massenspektrometrie (UHPLC-MS)“ und der „Fouriertransformations-Ionenzyklotronresonanz-Massenspektrometrie (FTICR/MS)“ kombiniert werden.

Diese neue Methode wurde anhand von Proben des Instituts für Diabetes Forschung und Metabolische Erkrankungen (IDM) des Helmholtz Zentrums München an der Universität Tübingen aus Patienten des Tübinger Lebensstil Interventionsprogram (TULIP)  entwickelt, die als

besonderes Merkmal eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) aufwiesen.

Das Verfahren ist zukünftig auch für andere Fragestellungen anwendbar. Durch die Unabhängigkeit vom Material der verwendeten Säule bei der Probenanalyse mittels UHPLC ist es sehr vielseitig einsetzbar.

Originalpublikation:
Forcisi S, Moritz F, Lucio M, Lehmann R, Stefan N, Schmitt-Kopplin P. Solutions for Low and High Accuracy Mass Spectrometric Data Matching: A Data-Driven Annotation Strategy in Nontargeted Metabolomics. doi: 10.1021/acs.analchem.5b02049. Analytical Chemistry. September 1, 2015

Link zur Fachpublikation:
http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.5b02049


Kombination der Daten aus UHPLC-MS und FTICR/MS.Quelle: HMGU
2015, November

Bedeutung von Insulin im menschlichen Gehirn

Linder K, Schleger F, Kiefer-Schmidt I, Fritsche L, Kümmel S, Heni M, Weiss M, Häring HU, Preissl H, Fritsche A. Gestational Diabetes Impairs Human Fetal Postprandial Brain Activity. doi: 10.1210/jc.2015-2692. J Clin Endocrinol Metab. October 14, 2015 Heni M, Kullmann S, Preissl H, Fritsche A, Häring HU. Impaired insulin action in the human brain: causes and metabolic consequences. doi: 10.1038/nrendo.2015.173. Nat Rev Endocrinol. October 13, 2015

Die Weichen für Übergewicht und Diabetes könnten sich nach aktuellen Erkenntnissen schon im Mutterleib stellen. DZD-Wissenschaftler des Universitätsklinikums Tübingen wiesen in einer Studie nach, dass Schwangerschaftsdiabetes die fetale Hirnreaktion nach einer Mahlzeit der Mutter verlangsamt. Möglicherweise liegt bei diesen Kindern bereits im Mutterleib eine Insulinresistenz des Gehirns vor, was die Wahrscheinlichkeit erhöhen könnte, dass das Kind später im Leben Übergewicht und Typ-2-Diabetes entwickelt.

Vierzig schwangere Frauen nahmen an der Studie teil, zwölf von ihnen mit Gestationsdiabetes. Die Teilnehmerinnen nahmen eine Lösung mit 75 Gramm Zucker zu sich. Eine Stunde später ergaben Messungen mittels fetaler Magnetoenzephalographie eine signifikant langsamere fetale Hirnreaktion auf vorgespielte Töne in der Gruppe der Frauen mit Gestationsdiabetes. Die Autoren schließen daraus, dass der mütterliche Stoffwechsel die Hirnfunktion des Fetus direkt beeinflusst und ein Schwangerschaftsdiabetes möglicherweise bereits beim ungeborenen Kind eine Insulinresistenz im Gehirn induziert.

Der derzeitige Forschungsstand zur Bedeutung von Insulin im menschlichen Gehirn und den Auswirkungen einer dortigen Insulinresistenz wurde von der Arbeitsgruppe in einem Übersichtsartikel in der renommierten Fachzeitschrift Nature Reviews Endocrinology zusammengefasst.

Originalpublikationen:
Linder K, Schleger F, Kiefer-Schmidt I, Fritsche L, Kümmel S, Heni M, Weiss M, Häring HU, Preissl H, Fritsche A. Gestational Diabetes Impairs Human Fetal Postprandial Brain Activity. doi: 10.1210/jc.2015-2692. J Clin Endocrinol Metab. October 14, 2015

Heni M, Kullmann S, Preissl H, Fritsche A, Häring HU. Impaired insulin action in the human brain: causes and metabolic consequences. doi: 10.1038/nrendo.2015.173. Nat Rev Endocrinol. October 13, 2015

Links zu den Fachpublikationen:
http://press.endocrine.org/doi/pdf/10.1210/jc.2015-2692
http://www.nature.com/nrendo/journal/vaop/ncurrent/full/nrendo.2015.173.html

2015, Oktober

Schlüssel-Molekül zur Verbesserung des Energiestoffwechsels

Pfluger PT, Kabra DG, Aichler M, Schriever SC, Pfuhlmann K, García VC, Lehti M, Weber J, Kutschke M, Rozman J, Elrod JW, Hevener AL, Feuchtinger A, Hrabě de Angelis M, Walch A, Rollmann SM, Aronow B, Müller TD, Perez-Tilve D, Jastroch M, De Luca M, Molkentin JD, Tschöp MH. Calcineurin Links Mitochondrial Elongation with Energy Metabolism. doi: 10.1016/j.cmet.2015.08.022. Cell Metabolism. Sep 23, 2015

Wenn Ernährungsumstellung und Bewegungssteigerung nicht ausreichen, um Übergewicht abzubauen, könnten zukünftig medikamentöse Therapien helfen, die den Energiestoffwechsel optimieren. DZD-Wissenschaftler des Helmholtz Zentrum München haben gemeinsam mit einem internationalen Forscherteam die Rolle des Enzyms Calcineurin im Stoffwechsel entschlüsselt. Sie konnten sowohl im Fliegen- als auch im Mausmodell zeigen, dass nach genetischer und pharmakologischer Hemmung von Calcineurin die Gewichtszunahme durch kalorienreiche Nahrung reduziert wird.

Die Forscher vermuten, dass ein in der Evolution so hoch konservierter Mechanismus auch im Menschen ähnlich ist. Es würde also naheliegen, die Funktion von Calcineurin medikamentös zu unterbinden, um Fettsucht zu behandeln. Calcineurin-Hemmer werden hochdosiert bereits seit Jahren in der Klinik eingesetzt, um eine Abstoßungsreaktion nach Gewebstransplantationen zu verhindern. Sie haben in hoher Dosierung jedoch zahlreiche Nebenwirkungen. Mögliche Effekte von niedrigdosierten Calcineurin-Inhibitoren sollten nun bei adipösen Patienten untersucht werden. Eine dadurch erzielte Gewichtsreduktion könnte zur Prävention und Therapie des Typ-2-Diabetes beitragen.

Originalpublikation:
Pfluger PT, Kabra DG, Aichler M, Schriever SC, Pfuhlmann K, García VC, Lehti M, Weber J, Kutschke M, Rozman J, Elrod JW, Hevener AL, Feuchtinger A, Hrabě de Angelis M, Walch A, Rollmann SM, Aronow B, Müller TD, Perez-Tilve D, Jastroch M, De Luca M, Molkentin JD, Tschöp MH. Calcineurin Links Mitochondrial Elongation with Energy Metabolism. doi: 10.1016/j.cmet.2015.08.022. Cell Metabolism. Sep 23, 2015

Link zur Fachpublikation:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413115004556

Quelle: fotolia
2015, Oktober

Diabetesprävention: Wer profitiert von Lebensstiländerung?

Stefan N, Staiger H, Wagner R, Machann J, Schick F, Häring HU, Fritsche A. A high-risk phenotype associates with reduced improvement in glycaemia during a lifestyle intervention in prediabetes. doi: 10.1007/s00125-015-3760-z. Diabetologia. September 24, 2015

DZD-Wissenschaftler des Universitätsklinikums Tübingen konnten anhand von Daten aus dem „Tübinger Lebensstil Interventionsprogram (TULIP)“ zwei Phänotypen (Erscheinungsbilder) identifizieren, mit deren Bestimmung sich vorhersagen lässt, bei welchen Patienten durch eine Lebensstilintervention eine ausreichend hohe Reduktion von erhöhten Blutzuckerwerten zu erwarten ist. Teilnehmer der Studie waren Patienten, bei denen bereits eine Vorstufe des Diabetes (Prädiabetes) bestand. Erfolgsentscheidend ist demnach, ob Patienten eine Insulinsekretionsstörung und/oder eine Kombination aus nichtalkoholischer Fettleber mit Insulinresistenz aufweisen.

Menschen mit diesen Merkmalen hatten eine fast identische Gewichtsabnahme im Vergleich zu jenen Personen, bei denen die Konstellation nicht vorlag. Die Wahrscheinlichkeit, dass sie normale Blutzuckerwerte erreichten, war aber um das 4,5-fache geringer. Auf Basis der Studienergebnisse scheint zukünftig eine sinnvolle Phänotypisierung möglich zu werden. Das ist eine Voraussetzung dafür, dass Patienten mit Prädiabetes gezielt die für sie bestmöglichen Maßnahmen erhalten können. Um dies genauer zu untersuchen, wird nun bundesweit an 8 Universitäten und Forschungsinstituten die „Prädiabetes Lebensstil Interventionsstudie (PLIS)“ durchgeführt. Die Studie geht der Frage nach, ob bei Patienten, die auf herkömmliche Programme nicht ansprechen, durch eine intensivere Lebensstilintervention das Diabetesrisiko gesenkt werden kann.

Originalpublikation:
Stefan N, Staiger H, Wagner R, Machann J, Schick F, Häring HU, Fritsche A. A high-risk phenotype associates with reduced improvement in glycaemia during a lifestyle intervention in prediabetes. doi: 10.1007/s00125-015-3760-z. Diabetologia. September 24, 2015

Link zur Fachpublikation:
http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00125-015-3760-z

Quelle: fotolia
2015, Oktober

Forschung zu gesundem Altern: Ausschalten des Gens Indy/CeNac2...

Schwarz F, Karadeniz Z, Fischer-Rosinsky A, Willmes DM, Spranger J, Birkenfeld AL. Knockdown of Indy/CeNac2 extends Caenorhabditis elegans life span by inducing AMPK/aak-2. Aging. August 20, 2015

Ein langes Leben bei guter Gesundheit – das wünschen sich viele. Der DZD-Forschungsgruppe um Prof. Andreas Birkenfeld am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden ist es gelungen, dem Geheimnis eines langen Lebens näher auf die Spur zu kommen. Eine wichtige Rolle spielt dabei das sogenannte Indy (“I am Not Dead Yet”) Gen. In der Fruchtfliege Drosophila melanogaster fördert es die Langlebigkeit.

Nun konnten die Forscher zeigen, dass das Ausschalten von Indy/CeNAC2 die Lebensspanne auch in dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans verlängert. Dies geschieht zusammen mit einer Aktivierung des Energie-Sensors AMP-aktivierte Protein Kinase A (AMPK). Gleichzeitig kam es zu einer fast 50%-igen Reduktion des gesamten Körperfettanteils. Diese Entdeckung könnte auch für die zukünftige Diabetestherapie bei Menschen interessant sein, insbesondere, weil Mäuse, in denen Indy inaktiviert wird eine Verbesserung des Glukosestoffwechsels aufweisen.

Die neue Studie bekräftigt die Annahme, dass die Inaktivierung von Indy und die Aktivierung von AMPK neue attraktive Zielstrukturen zur Förderung von gesundem Altern und eventuell sogar einer Verlängerung der Lebensspanne darstellen könnten.

Originalpublikation:
Schwarz F, Karadeniz Z, Fischer-Rosinsky A, Willmes DM, Spranger J, Birkenfeld AL. Knockdown of Indy/CeNac2 extends Caenorhabditis elegans life span by inducing AMPK/aak-2. Aging. August 20, 2015

Link zur Fachpublikation
www.impactaging.com/papers/v7/n8/full/100791.html

Durch Färbung mit dem fettlöslichen, roten Azofarbstoff „Oil Red O“ wird sichtbar, dass Fadenwürmer mit ausgeschaltetem Indy/CeNAC2-Gen (rechts) weniger Körperfett aufweisen. Quelle: PLID
2015, September

Darmbakterien als möglicher Risikofaktor für Typ-2-Diabetes

Fugmann M, Breier M, Rottenkolber M, Banning F, Ferrari U, Sacco V, Grallert H, Parhofer KG, Seissler J, Clavel T, Lechner A. The stool microbiota of insulin resistant women with recent gestational diabetes, a high risk group for type 2 diabetes. doi: 10.1038/srep13212. Nature Scientific Reports. August 17, 2015

Im menschlichen Darm leben mehrere Billionen Bakterien, die das „Darmmikrobiom“ bilden. Es ist bereits bekannt, dass sich das Darmmikrobiom von Menschen mit Typ-2-Diabetes von dem gesunder Personen unterscheidet. Aber wie sieht es bei jungen Erwachsenen aus, die zwar ein hohes Diabetesrisiko haben, aber noch nicht erkrankt sind? Dieser Frage gingen Münchner DZD-Forscher nach. Sie untersuchten insulinresistente Frauen, die einen Schwangerschaftsdiabetes hatten und eine Hochrisikogruppe für Typ-2-Diabetes darstellen, und verglichen diese mit Kontrollteilnehmerinnen.

Dabei zeigte sich, dass ein aus der Familie Prevotellaceae dominiertes Mikrobiom in der Risikogruppe signifikant häufiger vorkam. Dies ist der erste Hinweis auf ein verändertes Darmmikrobiom bereits bei jungen Risikopersonen. Prevotellaceae sind sogenannte Mucin-degradierende Bakterien, d. h. sie bauen die schützende Schleimschicht des Darms ab. Eine durch bakterielle Enzyme verminderte Barrierefunktion der Darmschleimhaut und eine nachfolgende entzündliche Reaktion mit verminderter Insulinempfindlichkeit könnten als Erklärungsmodell für den Zusammenhang zwischen Prevotellaceae und Diabetes dienen. Die aktuelle Untersuchung ist allerdings zu klein, um definitive Aussagen zu machen. Darüber hinaus kann sie aufgrund ihres Studiendesigns keine kausalen Zusammenhänge belegen. In Nachfolgeuntersuchungen sollen deshalb die jetzt vorliegenden Ergebnisse überprüft und weiter vertieft werden. Da das Darmmikrobiom unter anderem durch die Ernährung beeinflusst werden kann, könnte es prinzipiell ein sehr guter Weg sein, um Typ-2-Diabetes bei Risikopersonen vorzubeugen.

Originalpublikation:
Fugmann M, Breier M, Rottenkolber M, Banning F, Ferrari U, Sacco V, Grallert H, Parhofer KG, Seissler J, Clavel T, Lechner A. The stool microbiota of insulin resistant women with recent gestational diabetes, a high risk group for type 2 diabetes. doi: 10.1038/srep13212. Nature Scientific Reports. August 17, 2015

Link zur Fachpublikation:
http://www.nature.com/articles/srep13212

Die Top 6 Bakterienfamilien der Darmflora. Jeder Balken steht für eine Studienteilnehmerin. Verglichen werden insulinresistente Frauen, die einen Schwangerschaftsdiabetes hatten (pGDM-Gruppe), mit Kontrollteilnehmerinnen (controls). Quelle: HMGU
2015, September

Neue diabetesrelevante Gene entschlüsselt

Hrabě de Angelis, M. et al. Analysis of mammalian gene function through broad-based phenotypic screens across a consortium of mouse clinics. Nature Genetics. doi: 10.1038/ng.3360. September 1, 2015

Die Funktion der Mehrzahl der Säugetier-Gene und deren Rolle für Gesundheit und Krankheit sind trotz intensiver Forschung immer noch unklar. In einer bislang einzigartigen Studie haben DZD-Forscher des Helmholtz Zentrum München zusammen mit Kollegen aus dem europäischen Konsortium EUMODIC nun die Daten von genetisch unterschiedlichen Mauslinien ausgewertet, um neue krankheitsrelevante Bezüge zu entdecken.

Prof. Martin Hrabě de Angelis und seine Kollegen etablierten dafür standardisierte Untersuchungen an krankheitsrelevanten Organsystemen. Die Forscher entwickelten spezielle statistische Verfahren, die erlauben, signifikante Aussagen über die entsprechende Funktion der Gene zu treffen. Bei der Untersuchung von 320 verschiedenen Genen konnten 160 Genen gesundheitsrelevante Funktionen zugeordnet werden. Sie spielen unter anderem eine Rolle bei Stoffwechselprozessen und könnten daher hoffnungsvolle Kandidaten für neue Forschungsansätze gegen Diabetes sein. Der Datensatz steht nun auch anderen Forschungsgruppen kostenfrei über die Webseite des IMPC (International Mouse Phenotyping Consortium) für weitere Untersuchungen zur Verfügung.

Originalpublikation:
Hrabě de Angelis, M. et al. Analysis of mammalian gene function through broad-based phenotypic screens across a consortium of mouse clinics. Nature Genetics. doi: 10.1038/ng.3360. September 1, 2015

Link zur Fachpublikation:
http://www.nature.com/ng/journal/v47/n9/full/ng.3360.html

Quelle: fotolia/vitstudio
2015, August

Neuer Diabetestyp chirurgisch reversibel

Ehehalt F, Sturm D, Rösler M, Distler M, Weitz J, Kersting S, Ludwig B, Schwanebeck U, Saeger HD, Solimena M, Grützmann R. Blood Glucose Homeostasis in the Course of Partial Pancreatectomy – Evidence for Surgically Reversible Diabetes Induced by Cholestasis. doi: 10.1371/journal.pone.0134140. PLoS One. August 6, 2015

DZD-Wissenschaftler des Paul Langerhans Instituts Dresden beschreiben erstmals eine bestimmte Form des Diabetes, der in Zusammenhang mit einem Tumor der Bauchspeicheldrüse entsteht und sich nach chirurgischer Entfernung des Tumors wieder zurückbilden kann.

Als Ursache für die Entstehung dieses spezifischen, chirurgisch-reversiblen Diabetes-Subtyps vermuten die Wissenschaftler auf Basis ihrer Studiendaten, dass der Tumor der Bauchspeicheldrüse auf den benachbarten Gallengang drückt. Dadurch kann es zu einem ganzen oder teilweisen Verschluss kommen, wodurch sich die Galle in der Leber staut (Cholestase). Als Folge kann dies die Leberfunktion beeinträchtigen und zu einer gesteigerten Insulinresistenz und damit zu einem Diabetes führen. Die Forscher bezeichnen diesen Diabetes-Subtyp entsprechend als “Cholestase-induzierten Diabetes”.

Patienten dieser Studie, bei denen sich die Operation positiv auf den Diabetes auswirkte, hatten einen gutartigen oder bösartigen Tumor, waren meist älter als 50 Jahre, ihr Diabetes war erst kürzlich diagnostiziert worden, und sie wiesen bei Blutuntersuchungen auffällige Werte auf, die beispielsweise auf einen Gallengangverschluss, eine akute Entzündung der Bauchspeicheldrüse oder einen Leberzell-Schaden hinwiesen. Langfristig können diese Ergebnisse dabei helfen, dass Ärzte und Patienten die Auswirkungen einer teilweisen Entfernung der Bauchspeicheldrüse auf den Blutzuckerstoffwechsel bereits vor der Operation besser einschätzen können.

Originalpublikation:
Ehehalt F, Sturm D, Rösler M, Distler M, Weitz J, Kersting S, Ludwig B, Schwanebeck U, Saeger HD, Solimena M, Grützmann R. Blood Glucose Homeostasis in the Course of Partial Pancreatectomy – Evidence for Surgically Reversible Diabetes Induced by Cholestasis.
doi: 10.1371/journal.pone.0134140. PLoS One. August 6, 2015

Link zur Fachpublikation

Bauchspeicheldrüsentumor aus Ursache für „Cholestase-induzierten Diabetes“. Quelle: PLID
2015, August

Positiver Nebeneffekt: Diabetes-Medikament senkt...

Xu T, Brandmaier S, Messias AC, Herder C, Draisma HH, Demirkan A, Yu Z, Ried JS, Haller T, Heier M, Campillos M, Fobo G, Stark R, Holzapfel C, Adam J, Chi S, Rotter M, Panni T, Quante AS, He Y, Prehn C, Roemisch-Margl W, Kastenmüller G, Willemsen G, Pool R, Kasa K, van Dijk KW, Hankemeier T, Meisinger C, Thorand B, Ruepp A, Hrabé de Angelis M, Li Y, Wichmann HE, Stratmann B, Strauch K, Metspalu A, Gieger C, Suhre K, Adamski J, Illig T, Rathmann W, Roden M, Peters A, van Duijn CM, Boomsma DI, Meitinger T, Wang-Sattler R. Effects of Metformin on Metabolite Profiles and LDL Cholesterol in Patients With Type 2 Diabetes. doi: 10.2337/dc15-0658.

Der Wirkstoff Metformin senkt nicht nur den Blutzucker, sondern auch die Blutfette. Das fand ein interdisziplinäres Wissenschaftlerteam des DZD um Dr. Rui-Wang Sattler vom Helmholtz Zentrum München heraus. Speziell das LDL-Cholesterin kann gesenkt werden.

Die DZD-Wissenschaftler vom Helmholtz Zentrum München und dem Deutschen Diabetes Zentrum Düsseldorf hatten für ihre Analyse die Blutproben von über 1.800 Patienten der KORA-Studie* sowohl genetisch als auch hinsichtlich ihrer Stoffwechselprodukte (Metabolite) untersucht. So führte die Gabe von Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einem niedrigeren LDL-Cholesterinspiegel. Hohe LDL-Cholesterinkonzentrationen stehen im Verdacht, durch Gefäßverkalkungen Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu begünstigen.

Die Studienergebnisse legen nahe, dass Metformin einen positiven Effekt gegen kardiovaskuläre Erkrankungen hat und somit einen zusätzlichen Nutzen für die Patienten erbringen könnte. Der exakte Wirkmechanismus von Metformin soll auf molekularer Ebene weiter entschlüsselt werden.

*Die Kooperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg (KORA) Plattform untersucht seit über 20 Jahren die Gesundheit tausender Bürger aus dem Raum Augsburg.

Originalpublikation:
Xu T, Brandmaier S, Messias AC, Herder C, Draisma HH, Demirkan A, Yu Z, Ried JS, Haller T, Heier M, Campillos M, Fobo G, Stark R, Holzapfel C, Adam J, Chi S, Rotter M, Panni T, Quante AS, He Y, Prehn C, Roemisch-Margl W, Kastenmüller G, Willemsen G, Pool R, Kasa K, van Dijk KW, Hankemeier T, Meisinger C, Thorand B, Ruepp A, Hrabé de Angelis M, Li Y, Wichmann HE, Stratmann B, Strauch K, Metspalu A, Gieger C, Suhre K, Adamski J, Illig T, Rathmann W, Roden M, Peters A, van Duijn CM, Boomsma DI, Meitinger T, Wang-Sattler R. Effects of Metformin on Metabolite Profiles and LDL Cholesterol in Patients With Type 2 Diabetes. doi: 10.2337/dc15-0658. Diabetes Care. August 5, 2015

Link zur Fachpublikation:
http://care.diabetesjournals.org/content/early/2015/07/27/dc15-0658.abstract

Die Einnahme von Metformin beeinflusst das LDL-Cholesterin über das Enzym AMPK (AMP-aktivierte Proteinkinase) und die damit verbundene Herabregulation der Gene FADS1 und 2. Gesenkte Konzentrationen dreier Lipid-Metabolite sind eine weitere Konsequenz dieses Wirkmechanismus.
2015, Juli

Lactobacillus reuteri verbessert Darmhormon- und...

Simon MC, Strassburger K, Nowotny B, Kolb H, Nowotny P, Burkart V, Zivehe F, Hwang JH, Stehle P, Pacini G, Hartmann B, Holst JJ, MacKenzie C, Bindels LB, Martinez I, Walter J, Henrich B, Schloot NC, Roden M. Intake of Lactobacillus reuteri Improves Incretin and Insulin Secretion in Glucose Tolerant Humans: A Proof of Concept. doi: 10.2337/dc14-2690. Diabetes Care. June 17, 2015

Übergewichtige und Menschen mit Typ-2-Diabetes können im Vergleich zu Gesunden eine veränderte Darmflora aufweisen. Könnte die Einnahme von Probiotika ein neuer Weg in der Therapie dieser Erkrankungen sein? DZD-Wissenschaftler des Deutschen Diabetes-Zentrum DDZ in Düsseldorf untersuchten gemeinsam mit einem internationalen Forscherteam die tägliche Einnahme des Probiotikums Lactobacillus reuteri. Bei den Anwendern kam es zu einer vermehrten Freisetzung der Darmhormone GLP-1 und GLP-2 nach Nahrungsaufnahme. Das Darmhormon GLP-1  fördert in Abhängigkeit vom Zuckergehalt der Nahrung die Insulinausschüttung. In der Studie zeigte sich eine 49 % höhere Insulinausschüttung bei den Teilnehmern, die Lactobacillus reuteri einnahmen, im Vergleich zu Placebo. Das Ansprechen der Körperzellen auf Insulin und die Körperfettverteilung wurden jedoch nicht beeinflusst.

Die Anwendung von Lactobacillus reuteri scheint also über die vermehrte Freisetzung von Darmhormonen die Insulinausschüttung zu steigern. Folglich könnte die Einnahme spezifischer Bakterien als neuer therapeutischer Ansatz dienen, um die glukoseabhängige Insulinfreisetzung zu verbessern.

Originalpublikation:
Simon MC, Strassburger K, Nowotny B, Kolb H, Nowotny P, Burkart V, Zivehe F, Hwang JH, Stehle P, Pacini G, Hartmann B, Holst JJ, MacKenzie C, Bindels LB, Martinez I, Walter J, Henrich B, Schloot NC, Roden M. Intake of Lactobacillus reuteri Improves Incretin and Insulin Secretion in Glucose Tolerant Humans: A Proof of Concept. doi: 10.2337/dc14-2690. Diabetes Care. June 17, 2015

Link zur Fachpublikation:
http://care.diabetesjournals.org/content/early/2015/05/15/dc14-2690.long

Quelle: fotolia
2015, Juli

Auswirkungen des Alters auf die Insulinwirkung im Gehirn

Sartorius T, Peter A, Heni M, Maetzler W, Fritsche A, Häring HU, Hennige AM. The brain response to peripheral insulin declines with age: a contribution of the blood-brain barrier? doi: 10.1371/journal.pone.0126804. PLoS One. May 12, 2015

Welchen Einfluss hat das Alter auf die Insulinwirkung im Gehirn? DZD-Wissenschaftler des Instituts für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen (IDM) und Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) gingen dieser Frage nach. Sie verglichen die Insulinkonzentration im zentralen Nervensystem und im restlichen Körper. Bei jungen Menschen bestand ein enger Zusammenhang zwischen der Insulinkonzentration in der Hirnflüssigkeit und im Blut. Mit zunehmendem Alter wurde der Anteil von Insulin in der Hirnflüssigkeit im Verhältnis zum Anteil im Blut jedoch geringer.

Insulin wird von den Betazellen der Bauchspeicheldrüse produziert. Um ins Gehirn zu gelangen, muss Insulin die Bluthirnschranke überwinden. Die Untersuchungen deuten darauf hin, dass dies in höherem Lebensalter schlechter gelingt. Im Tiermodell konnten die Forscher zeigen, dass auch die Gehirnaktivität, die durch unter die Haut gespritztes Insulin hervorgerufen wird, vom Alter abhängt. 

Ein unzureichender Insulintransport über die Bluthirnschranke ins zentrale Nervensystem könnte zur beeinträchtigten Insulinwirkung bei Älteren beitragen, wodurch der Zuckerstoffwechsel gestört wird. Diese Ergebnisse sind wichtig für die Entwicklung neuer Präventions- und Therapieansätze gegen Diabetes – vor allem im Hinblick auf unsere alternde Gesellschaft.

 

Originalpublikation:
Sartorius T, Peter A, Heni M, Maetzler W, Fritsche A, Häring HU, Hennige AM. The brain response to peripheral insulin declines with age: a contribution of the blood-brain barrier? doi: 10.1371/journal.pone.0126804. PLoS One. May 12, 2015

Link zur Fachpublikation:
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0126804

Mit zunehmendem Alter nimmt das Verhältnis von Insulin in der Hirnflüssigkeit (CSF = cerebrospinal fluid) zu Insulin im Serum ab. Quelle: IDM, HMGU
2015, Juni

Besseres Verständnis von Stoffwechselerkrankungen durch...

Heinzmann SS, Schmitt-Kopplin P. Deep metabotyping of the murine gastrointestinal tract for the visualization of digestion and microbial metabolism. doi: 10.1021/acs.jproteome.5b00034. J Proteome Res. May 1, 2015

Übergewicht und Diabetes werden durch Stoffwechselvorgänge im Magen-Darm-Trakt beeinflusst. DZD-Wissenschaftler des Helmholtz Zentrum München nahmen daher die einzelnen Verdauungsabschnitte genauer unter die Lupe. Mittels hochauflösender NMR-Spektroskopie untersuchten sie die Verdauungssäfte und Stoffwechselprodukte. Durch die Anwendung dieser Technologie konnten die Stoffwechselwege und enzymatischen Reaktionen genau den entsprechenden Darmabschnitten zugeordnet werden. Daraus wurde eine umfangreiche Liste der jeweils vorkommenden Stoffwechselprodukte erstellt.

Auf dieser Grundlage können zukünftig Stoffwechselerkrankungen besser untersucht werden. Umfassendere Kenntnisse des Stoffwechsels in den einzelnen Abschnitten des Verdauungstrakts führen zu einem besseren Verständnis von Erkrankungen wie Diabetes und Adipositas. Daraus lassen sich in Zukunft auch neue Therapien ableiten.

Originalpublikation:
Heinzmann SS, Schmitt-Kopplin P. Deep metabotyping of the murine gastrointestinal tract for the visualization of digestion and microbial metabolism. doi: 10.1021/acs.jproteome.5b00034. J Proteome Res. May 1, 2015

Link zur Fachpublikation:
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jproteome.5b00034

Metabolitenprofil von Proben des unteren Dünndarms und Blinddarms. (A) Die Korrelations-Kovarianz-Analyse verweist auf Metabolite, die vor allem im unteren Dünndarm vorkommen (z.B. Gallensäuren, unverdauliche Kohenhydrate und Aminosäuren), und Metabolite die erst im Blinddarm entstehen (z.B. kurzkettige Fettsäuren und bakterielle Stoffwechelprodukte). (B) 2D NMR Analyse von Metaboliten des unteren Dünndarms (blau) und Blinddarm-Metaboliten (rot). Quelle: HMGU
2015, Juni

Zusammenhang zwischen rotem Fleisch und Typ-2-Diabetesrisiko

Wittenbecher C, Mühlenbruch K, Kröger J, Jacobs S, Kuxhaus O, Floegel A, Fritsche A, Pischon T, Prehn C, Adamski J, Joost HG, Boeing H, Schulze MB. Amino acids, lipid metabolites, and ferritin as potential mediators linking red meat consumption to type 2 diabetes. doi: 10.3945/ajcn.114.099150. Am J Clin Nutr. June 1, 2015

Wie zahlreiche Beobachtungsstudien zeigen, haben Menschen, die viel rotes Fleisch (Rind-, Schweine- oder Lammfleisch) essen, ein erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes. Ein interdisziplinäres DZD-Forscherteam um Matthias Schulze hat Biomarker identifiziert, die erste Hinweise auf die Stoffwechselmechanismen geben, die der Risikobeziehung zugrunde liegen könnten.

Dazu analysierte das Team mit Epidemiologen vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE), Metabolomics-Experten vom Helmholtz Zentrum München und Klinikern der Universität Tübingen die Blutproben von 2.681 Potsdamer EPIC*-Studienteilnehmern unter Berücksichtigung des Fleischkonsums und der Erkrankung an Typ-2-Diabetes. Hohe Ferritinspiegel und niedrige Konzentrationen des Eiweißbausteins Glyzin standen sowohl mit einem hohen Fleischverzehr als auch mit einem erhöhten Diabetesrisiko in Verbindung. Ebenso waren bei Teilnehmern mit hohem Fleischverzehr die Werte von vier Lipiden verändert, die von der Leber ans Blut abgegeben werden.

Hohe Ferritinspiegel bedeuten, dass die Eisenspeicher voll sind. Zuviel Eisen kann zu oxidativem Stress führen, der die Zellen schädigt. Glyzin ist am körpereigenen Schutz vor oxidativem Stress beteiligt und kann Entzündungsreaktionen entgegen wirken. Dies könnte den Zusammenhang zwischen dem Verzehr von rotem Fleisch und Diabetes erklären, da oxidativer Stress sowie Entzündungsreaktionen zur Typ-2-Diabetes-Entstehung beitragen. Die veränderten Lipidwerte weisen auf einen gestörten Fettstoffwechsel der Leber hin, der ebenfalls an der Krankheitsentstehung beteiligt ist.

* European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition

Originalpublikation:
Wittenbecher C, Mühlenbruch K, Kröger J, Jacobs S, Kuxhaus O, Floegel A, Fritsche A, Pischon T, Prehn C, Adamski J, Joost HG, Boeing H, Schulze MB. Amino acids, lipid metabolites, and ferritin as potential mediators linking red meat consumption to type 2 diabetes. doi: 10.3945/ajcn.114.099150. Am J Clin Nutr. June 1, 2015

Link zur Fachpublikation:
http://ajcn.nutrition.org/content/101/6/1241.long

Rotes Fleisch (Rind, Lamm und Schwein). Quelle: DIfE
2015, Mai

Fettleberentzündung durch Stress aufgrund übermäßiger...

Koliaki C, Szendroedi J, Kaul K, Jelenik T, Nowotny P, Jankowiak F, Herder C, Carstensen M, Krausch M, Knoefel WT, Schlensak M, Roden M. Adaptation of Hepatic Mitochondrial Function in Humans with Non-Alcoholic Fatty Liver Is Lost in Steatohepatitis. doi: 10.1016/j.cmet.2015.04.004, Cell Metabolism May 5, 2015

Übergewicht und Typ-2-Diabetes können zu Fettlebererkrankungen führen, die nicht durch übermäßigen Alkoholkonsum verursacht sind (NAFLD = nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen). Im weiteren Verlauf kann daraus eine Fettleberentzündung (NASH) entstehen. Erstmals untersuchten DZD-Wissenschaftler direkt die Funktion der Mitochondrien, der Kraftwerke der Zellen, in der Leber von Gesunden und Patienten, um diesen Zusammenhang zu entschlüsseln.

Dabei entdeckten die Wissenschaftler des Deutschen Diabetes-Zentrums (DDZ), das Partner im DZD ist, in Kooperation mit Wissenschaftlern des Universitätsklinikums Düsseldorf und des St. Martinus Krankenhauses, dass stark übergewichtige Patienten mit NAFLD eine deutlich erhöhte Aktivität der Mitochondrien in der Leber aufweisen. Mit dem weiteren Fortschreiten zur Fettleberentzündung nehmen die Leistungen der Mitochondrien jedoch ab und der oxidative Stress zu. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die Leber in frühen Stadien des Übergewichtes zuerst vermehrt überschüssiges Fett verbrennt. Dadurch wird sie aber überlastet und die Erkrankung kann fortschreiten.

Diese Erkenntnisse liefern neuartige Ansätze zur Vorbeugung und Behandlung von Fettlebererkrankungen, die in Zusammenhang mit Übergewicht und Typ-2-Diabetes auftreten.

Originalpublikation:
Koliaki C, Szendroedi J, Kaul K, Jelenik T, Nowotny P, Jankowiak F, Herder C, Carstensen M, Krausch M, Knoefel WT, Schlensak M, Roden M. Adaptation of Hepatic Mitochondrial Function in Humans with Non-Alcoholic Fatty Liver Is Lost in Steatohepatitis. doi: 10.1016/j.cmet.2015.04.004, Cell Metabolism May 5, 2015

Link zur Fachpublikation:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S155041311500159X

Oxidativer Stress in Leberzellen von Patienten mit Fettleberentzündung (NASH). Quelle: DDZ
2015, Mai

Insulinwirkung auf Gehirnregionen bei Übergewichtigen

Kullmann S, Heni M, Veit R, Scheffler K, Machann J, Häring HU, Fritsche A, Preissl H. Selective Insulin Resistance in Homeostatic and Cognitive Control Brain Areas in Overweight and Obese Adults. doi: 10.2337/dc14-2319, Diabetes Care March 20, 2015

Unser Gehirn ist an der Steuerung des Essverhaltens beteiligt. Bei Übergewichtigen geraten Regulationsmechanismen aus dem Gleichgewicht. Die Ursachen und Zusammenhänge werden derzeit erforscht. Erstmals untersuchten DZD-Wissenschaftler nun die Wirkung von Insulin auf einzelne Gehirnregionen.
Dazu verglichen sie Übergewichtige und Schlanke, denen Insulin als Nasenspray verabreicht wurde – so gelangt das Insulin direkt ins Gehirn. Dr. Stephanie Kullmann und Dr. Hubert Preißl fanden mit ihren Kollegen vom Institut für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen des Helmholtz Zentrum München an der Eberhard-Karls-Universität Tübingen heraus, dass zwei wichtige Gehirnregionen durch Insulin beeinflusst werden: Der sogenannte präfrontale Kortex (eine Region der Hirnrinde, die bei der Fällung von Entscheidungen eine Rolle spielt) und der Hypothalamus (der zu einem System im Gehirn gehört, das die Energiebilanz des Körpers steuert).
Nach Insulingabe verringerte sich der Blutfluss im Hypothalamus sowohl bei Schlanken als auch bei Übergewichtigen. Das Ausmaß der Änderung war jedoch bei Menschen mit höherem Fettgewebsanteil um die inneren Organe stärker. Im präfrontalen Kortex kam es nur bei Schlanken zu einer Verringerung des Blutflusses. Diese Teilnehmer verspürten eine Stunde nach der Insulingabe ein geringes Verlangen nach süßen Lebensmitteln.

Die Entdeckung von Mechanismen, die das Gehirn bei der Regulierung der Nahrungsaufnahme beeinflussen, könnte für die Entwicklung von Therapien gegen Übergewicht hilfreich sein. Da Übergewicht ein Risikofaktor für Diabetes ist, würde dies auch zur Vorbeugung von Diabetes beitragen. 

Originalpublikation:
Kullmann S, Heni M, Veit R, Scheffler K, Machann J, Häring HU, Fritsche A, Preissl H. Selective Insulin Resistance in Homeostatic and Cognitive Control Brain Areas in Overweight and Obese Adults. doi: 10.2337/dc14-2319, Diabetes Care March 20, 2015

Link zur Fachpublikation:
http://care.diabetesjournals.org/content/early/2015/03/19/dc14-2319.long

Rechts: Reduktion des Blutflusses im Hypothalamus nach intranasaler Insulingabe. Links: Je höher der Fettgewebsanteil um die inneren Organe (VAT = visceral adipose tissue), desto stärker ist die Änderung des Blutflusses im Hypothalamus (CBF = cerebral blood flow). © IDM, HMGU
2015, April

Erfolgreicher erster Schritt zur Vorbeugung des Typ-1-Diabetes

Bonifacio E, Ziegler AG, Klingensmith G, Schober E, Bingley PJ, Rottenkolber M, Theil A, Eugster A, Puff R, Peplow C, Buettner F, Lange K, Hasford J, Achenbach P. Pre-POINT Study Group. Effects of High-Dose Oral Insulin on Immune Responses in Children at High Risk for Type 1 Diabetes: The Pre-POINT Randomized Clinical Trial. doi: 10.1001/jama.2015.2928, JAMA April 21, 2015

Ein wichtiger Durchbruch in der Prävention des Typ-1-Diabetes ist DZD-Wissenschaftlern des Paul Langerhans Institut Dresden und des Helmholtz Zentrum München gemeinsam mit Forschern aus Wien, Bristol und Denver (USA) gelungen: Sie konnten im Rahmen der internationalen Pre-POINT-Studie durch orale Verabreichung von Insulin eine positive Immunreaktion bei Kindern mit erhöhtem Diabetesrisiko erzielen. Das Besondere ist, dass das Insulin prophylaktisch als Impfstoff zu einem Zeitpunkt verabreicht wurde, an dem die Kinder noch keine Autoimmunreaktion – also noch keine Autoantikörper – entwickelt hatten. Dabei traten keine unerwünschten Nebenwirkungen wie Unterzuckerung auf.

Ziel dieser Insulin-Impfung ist, eine Immuntoleranz gegen körpereigene Proteine zu entwickeln. Dadurch soll eine Autoimmunreaktion, die zum Typ-1-Diabetes führen kann, verhindert werden. Es wird angestrebt, in nachfolgenden Studien eine größere Anzahl von Teilnehmern mit hohem Erkrankungsrisiko für Typ-1-Diabetes zu behandeln. Sollte der Impfstoff die Autoimmunerkrankung dauerhaft verhindern, wäre eine flächendeckende Vorsorgeimpfung möglich.

Originalpublikation:
Bonifacio E, Ziegler AG, Klingensmith G, Schober E, Bingley PJ, Rottenkolber M, Theil A, Eugster A, Puff R, Peplow C, Buettner F, Lange K, Hasford J, Achenbach P. Pre-POINT Study Group. Effects of High-Dose Oral Insulin on Immune Responses in Children at High Risk for Type 1 Diabetes: The Pre-POINT Randomized Clinical Trial. doi: 10.1001/jama.2015.2928, JAMA April 21, 2015

Link zur Fachpublikation:
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2275446

© IDF, HMGU
2015, April

Innovativer Ansatz zur Untersuchung des Stoffwechsels

Wahl S, Vogt S, Stückler F, Krumsiek J, Bartel J, Kacprowski T, Schramm K, Carstensen M, Rathmann W, Roden M, Jourdan C, Kangas AJ, Soininen P, Ala-Korpela M, Nöthlings U, Boeing H, Theis FJ, Meisinger C, Waldenberger M, Suhre K, Homuth G, Gieger C, Kastenmüller G, Illig T, Linseisen J, Peters A, Prokisch H, Herder C, Thorand B, Grallert H. Multi-omic signature of body weight change: results from a population-based cohort study. doi:10.1186/s12916-015-0282-y BMC Medicine March 9, 2015

Welchen Einfluss haben Gewichtsveränderungen auf den Stoffwechsel in der Allgemeinbevölkerung? Um diese Frage auf molekularer Ebene beantworten zu können, haben DZD-Wissenschaftler des Helmholtz Zentrum München, des Deutschen Diabetes-Zentrum in Düsseldorf (DDZ) und des DIfE – Deutschen Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Daten der KORA-Studie* ausgewertet. Der  Einsatz von Techniken wie „Metabolomics“ und „Transcriptomics“ ermöglicht die gleichzeitige Bestimmung einer Vielzahl von Stoffwechselprodukten und Genaktivitäten. Dadurch können molekulare Zusammenhänge noch besser untersucht werden. Mit diesem neuen Ansatz verbessert sich das Verständnis des Stoffwechsels. Die gewonnenen Daten bieten beispielsweise eine wertvolle Basis für die Beantwortung der Frage, welchen Einfluss eine Gewichtszunahme auf die Insulinwirkung im Körper hat.

*Die Kooperative Gesundheitsforschung in der Region Augsburg (KORA) Plattform untersucht seit über 20 Jahren die Gesundheit tausender Bürger aus dem Raum Augsburg.

Originalpublikation:
Wahl S, Vogt S, Stückler F, Krumsiek J, Bartel J, Kacprowski T, Schramm K, Carstensen M, Rathmann W, Roden M, Jourdan C, Kangas AJ, Soininen P, Ala-Korpela M, Nöthlings U, Boeing H, Theis FJ, Meisinger C, Waldenberger M, Suhre K, Homuth G, Gieger C, Kastenmüller G, Illig T, Linseisen J, Peters A, Prokisch H, Herder C, Thorand B, Grallert H. Multi-omic signature of body weight change: results from a population-based cohort study. doi:10.1186/s12916-015-0282-y,
BMC Medicine March 9, 2015

Link zur Fachpublikation:
http://www.biomedcentral.com/1741-7015/13/48/abstract

2015, März

Hustenstiller verbessert Blutglukosekonzentration

Marquard J., Otter S., Welters A., Stirban A., Fischer A., Eglinger J., Herebian D., Kletke O., Klemen M.S., Stožer A., Wnendt S., Piemonti L., Köhler M., Ferrer J., Thorens B., Schliess F., Rupnik M.S., Heise T., Berggren PO., Klöcker N., Meissner T., Mayatepek E., Eberhard D., Kragl M., Lammert E. Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. doi: 10.1038/nm.3822 Nature Medicine March 16, 2015

Der Wirkstoff Dextromethorphan wird bisher als Hustenstiller angewandt. DZD-Wissenschaftler Eckhard Lammert und seine Kollegen haben nun herausgefunden, dass diese Substanz auch die Insulinausschüttung steigert und die Blutglukosekonzentration senkt.

Wie aus der Veröffentlichung in der Fachzeitschrift Nature Medicine hervorgeht, bindet Dextromethorphan an sogenannte N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) Rezeptoren der Betazelle – dem Produktionsort des Insulins im menschlichen Körper. Dadurch verstärkt sich die Insulinausschüttung, wenn mehr Glukose im Blut vorhanden ist. So wird der Blutzucker besser reguliert. Auch schützt dieser Wirkstoff unter experimentellen Bedingungen Betazellen vor einem Zelltod, was für Patienten mit einem frisch diagnostizierten Typ-1-Diabetes von Interesse sein könnte.

Folglich ist der Wirkstoff nicht nur gegen Reizhusten, sondern auch als neue Behandlungsmöglichkeit für Diabetes interessant. Dies wurde bereits an 20 Patienten mit Typ-2-Diabetes erfolgreich getestet. Langzeitstudien sollen nun den möglichen Nutzen von Dextromethorphan für Menschen mit Diabetes besser untersuchen.


Originalpublikation:
Marquard J., Otter S., Welters A., Stirban A., Fischer A., Eglinger J., Herebian D., Kletke O., Klemen M.S., Stožer A., Wnendt S., Piemonti L., Köhler M., Ferrer J., Thorens B., Schliess F., Rupnik M.S., Heise T., Berggren PO., Klöcker N., Meissner T., Mayatepek E., Eberhard D., Kragl M., Lammert E. Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. doi: 10.1038/nm.3822
Nature Medicine March 16, 2015

Link zur Fachpublikation:
http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.3822.html

Links: Langerhans-Inseln von Mäusen mit Diabetes: pathologisch veränderte Inseln, die tote und z. T. funktionslose Betazellen enthalten (links). Eine Behandlung mit Dextromethorphan schützt die Inseln in Mäusen mit Diabetes: Man findet weniger tote Betazellen und sie produzieren mehr Insulin (rechts). Quelle: Dr. Jan Marquard, Institut für Stoffwechselphysiologie der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
2015, März

Insulinausschüttung: Alter der Granula entscheidend

Hoboth, P., Müller, A., Ivanova A., Mziaut H., Dehghany J., Sönmez A., Lachnit M., Meyer-Hermann M., Kalaidzidis Y., Solimena M. Aged insulin granules display reduced microtubule-dependent mobility and are disposed within actin-positive multigranular bodies. doi: 10.1073/pnas.1409542112 PNAS February 2, 2015

Welche Faktoren haben Einfluss auf die Insulinfreisetzung? Insulin wird in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse in Insulin-Granula gespeichert. Wenn mehr Insulin im Blut benötigt wird, wandern die Granula zur Zellmembran und setzen Insulin frei (= Exozytose).

Unabhängige Hinweise deuten darauf hin, dass neu produzierte sekretorische Insulin-Granula  bevorzugt sekretiert werden und mobiler sind als ihre älteren Gegenstücke. Die Mechanismen, die für diese unterschiedliche Mobilität und Neigung zur Exozytose von sekretorischen Granula verschiedenen Alters verantwortlich sind, waren bisher nicht bekannt. Nun fanden Dr. Peter Hoboth und Prof. Michele Solimena mit ihrem Team heraus, dass gealterte sekretorische Granula eine verminderte Kompetenz für Glukose-stimulierten Transport aufweisen. Die Daten zeigen eine deutliche Verbindung zwischen dem Alter der sekretorischen Granula und deren Mobilität und sind deswegen ein entscheidender Beitrag, um die Insulinsekretion bei Gesunden und bei Diabetes besser zu verstehen. Sie könnten auch helfen, neue Medikamente zur Verbesserung der Insulinausschüttung zu entwickeln.

Originalpublikation:
Hoboth, P., Müller, A., Ivanova A., Mziaut H., Dehghany J., Sönmez A., Lachnit M., Meyer-Hermann M., Kalaidzidis Y., Solimena M. Aged insulin granules display reduced microtubule-dependent mobility and are disposed within actin-positive multigranular bodies. doi: 10.1073/pnas.1409542112
PNAS February 2, 2015

Link zur Fachpublikation:
http://www.pnas.org/content/112/7/E667.long

Junge und ältere Granula im Vergleich: Ältere Insulin-Granula befinden sich in Multigranular Bodies/Lysosomen anstatt sekretiert zu werden. © PLID