Einfluss von Genetik und Epigenetik auf die Entstehung von Diabetes

Koordinatoren:

Annette Schürmann | Johannes Beckers | Martin Hrabě de Angelis

Genetische Prädisposition, Ernährung und körperliche Aktivität sind Faktoren, die das Auftreten eines Typ-2-Diabetes beeinflussen. Der Lebensstil wirkt nicht nur direkt auf den Stoffwechsel, sondern kann über epigenetische Mechanismen auch zu langfristigen Änderungen in der Expression stoffwechselrelevanter Gene führen.

In diesem Forschungsschwerpunkt suchen Forscherinnen und Forscher nach Genen, die für den Stoffwechsel wichtig sind. Ist die Wirkung dieser Gene auf Grund von Mutationen gestört, so kann dies zu einem erhöhten Diabetes-Risiko führen. DZD-Forschenden ist es bereits gelungen, mehr als 50 neue Gene zu identifizieren, die eine Wirkung auf den Stoffwechsel haben. Doch nicht nur der genetische Code selbst beeinflusst das Diabetes-Risiko. Auch der Lebensstil kann Einfluss darauf nehmen, in welchem Ausmaß bestimmte Gene abgelesen werden (Epigenetik). Wer sich längere Zeit ungesund ernährt oder raucht, oder aber auch einen gesunden Lebensstil hat, beeinflusst sein Erbgut. Solche Veränderungen können sich beispielweise in Darm-, Fett- oder Leberzellen, aber auch in Spermien und Eizellen ereignen.

Diese Academy macht sich zur Aufgabe, genetische und epigenetische Mechanismen im Stoffwechsel in Tiermodellen und in humanen Proben zu erforschen und Beobachtungen und Ergebnisse miteinander in Relation zu setzen. Außerdem werden basierend auf epidemiologisch bzw. klinisch beobachteten Korrelationen Tiermodelle zur Aufklärung möglicher (epi-)genetischer Mechanismen entwickelt. Ein Aspekt ist die Erforschung von Behandlungsmethoden für epigenetisch verursachte Störungen. Vermutlich gibt es bestimmte Zeitfenster, in denen epigenetische Informationen wieder zurückgenommen werden können.

Die Forschenden arbeiten an folgenden Aufgaben:

  • Identifizierung von (epi-)genetischen Veränderungen und deren Auswirkungen auf Diabetes in Tiermodellen
  • Nachweis der Relevanz der neuartigen genetischen und epigenetischen Elemente bei Patienten und Kohorten
  • Validierung der epidemiologischen Korrelationen und Ergebnisse klinischer Studien in Tiermodellen
  • Evaluieren von Interventionen, die ausreichen, um epigenetische Mechanismen zu beeinflussen

Aktuelle Ergebnisse
Mit Pop4 identifizierten die DZD-Wissenschaftlerinnen und -Wissenschaftler in kultivierten Betazellen ein Gen, das für eine verminderte Insulinproduktion verantwortlich sein könnte. So korrelierte die Aktivität des Gens mit der Insulinmenge. Mausstudien sollen nun Näheres zeigen.

Elterlicher Lebensstil beeinflusst Phänotyp der Nachkommen
Forschende haben gezeigt, dass der elterliche Lebensstil durch epigenetische Mechanismen den Phänotyp der Nachkommen beeinflusst. Eine Rolle spielen u. a. elterliche Mutationen in epigenetischen Faktoren, wie die Histon-Demethylasen Kdm1a und Kdm6a, die DNA-Methyltransferase Dnmt1, das Chromatin-Umbauprotein Smarca5 oder die Kernkomponente des PRC2-Histonmethyltransferase-Komplexes. Dies kann die metabolische Gesundheit und Krebsanfälligkeit der Nachkommen beeinflussen.

Ein wichtiger Aspekt in der Academy ist die Erforschung von Behandlungsmethoden für epigenetisch verursachte Störungen. So untersuchte man im DZD epigenetische, metabolische und Genaktivitätsveränderungen nach einer bariatrischen OP: Anfänglich kommt es nach dem Eingriff trotz einer Gewichtsabnahme zu ungünstigen Stoffwechselveränderungen, und die Insulinsensitivität bleibt unverändert beeinträchtigt. Aber 52 Wochen nach der OP wurden epigenetische Veränderungen bei am Muskel-Energiestoffwechsel beteiligten Genen festgestellt, die zur langfristigen Verbesserung der Insulinempfindlichkeit beitragen dürften.

Publikationen

Epigenetic Changes in Islets of Langerhans Preceding the Onset of Diabetes. Diabetes (2020), DOI: doi.org/10.2337/db20-0204

Single-cell tracing dissects regulation of maintenance and inheritance of transcriptional reinduction memory.  Mol Cell (2020), DOI: 10.1016/j.molcel.2020.04.016

iTAG-RNA Isolates Cell-Specific Transcriptional Responses to Environmental Stimuli and Identifies an RNA-Based Endocrine Axis.  Cell Rep (2020), DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.02.020

Type 2 diabetes risk gene Dusp8 regulates hypothalamic Jnk signaling and insulin sensitivity. J Clin Invest. (2020), DOI: 10.1172/JCI136363

Histone deacetylase 5 regulates interleukin 6 secretion and insulin action in skeletal muscle. Mol Metab (2020), DOI: 10.1016/j.molmet.2020.101062

Dynamic changes of muscle insulin sensitivity after metabolic surgery. Nature Communications (2019), DOI: 10.1038/s41467-019-12081-0

Protein-coding variants implicate novel genes related to lipid homeostasis contributing to body-fat distribution. Nature Genetics (2019), DOI: 10.1038/s41588-018-0334-2

Prof. Dr. Annette Schürmann, Leiterin DZD Academy Genetik und Epigenetik

Hier befindet sich ein bei Vimeo hinterlegtes Video. Mit Ihrer Zustimmung wird eine Verbindung zu Vimeo aufgebaut. Vimeo setzt gegebenenfalls auch Cookies ein. Für weitere Informationen klicken Sie hier: Vimeo-Datenschutzerklärung.

Rede anlässlich der 10-Jahres-Feier des DZD am 24. Juni 2019 in Berlin (auf Englisch).

Mitglieder der Academy

Hadi Al-Hasani, DDZ
Johannes Beckers, HMGU
Alexandra Chadt, DDZ
Fabian Eichelmann, DIfE
Harald Grallert, HMGU
Martin Hrabě de Angelis, HMGU
Henriette Kirchner, Lübeck
Meriem Ouni, DIfE
Fabiana Perocchi, HMGU
Robert Schneider, HMGU
Tim Schulz, DIfE
Matthias Schulze, DIfE
Annette Schürmann, DIfE
Michele Solimena, PLID
Raffaele Teperino, HMGU
Henriette Uhlenhaut, HMGU
Heike Vogel, DIfE