Die Autophagie ist ein wesentlicher Regulator des Stoffwechsels. Forschende haben in einer aktuellen Arbeit detailliert untersucht, wie sich die Leberautophagie durch Nahrungsentzug verändert. Eine zentrale Rolle spielen die AgRP-Neuronen des Hypothalamus, die durch Energiemangel aktiviert werden.
Der Hypothalamus ist für die Regulation der Energiehomöostase wichtig. Spezielle Neuronen empfangen hierfür hormonelle, neuronale und ernährungsphysiologische Signale. Zu ihnen gehören AgRP-Neuronen (Agouti-Related Peptid), die metabolische Signale erkennen und integrieren. Das trägt dazu bei, die Nahrungsaufnahme und den Energieaufwand zu regulieren und die Glukosehomöostase zu erhalten.
AgRP-Neuronen induzieren hepatische Autophagie
Ein Team um den assoziierten Partner des DZD, Prof. Jens Brüning vom Max-Planck-Institut für Stoffwechselforschung in Köln, fand nun heraus, dass eine Fastendiät in Mäusen AgRP-Neuronen im Hypothalamus aktiviert. Das wiederum induzierte eine Autophagie in der Leber und förderte die Ketogenese.
Die Autophagie ist ein zellautonomer Prozess, durch den zytosolische Komponenten wie Proteine, Lipide und Nukleinsäuren für den Abbau zu Lysosomen transportiert werden. Dadurch wird die zelluläre Homöostase aufrechterhalten und es werden metabolische Substrate für die Energieproduktion während eines Nahrungsentzugs bereitgestellt. Weitere Experimente ergaben, dass die durch die AgRP-Neuronen induzierte hepatische Autophagie von einer Neuropeptid Y (NPY)-Freisetzung im paraventrikulären Nukleus des Hypothalamus (PVH) abhängt und PVHCRH-Neuronen aktiviert.
„Die Aktivierung der AgRP-Neuronen erhöhte die Konzentration zirkulierender Kortikosteroide“, erläutert DZD-Wissenschaftler Prof. Dr. Jens Claus Brüning. Wurde die Expression des hepatischen Glukokortikoidrezeptors verringert, schwächte das die AgRP-Neuronen-abhängige Aktivierung der hepatischen Autophagie. Sobald die Forschenden die AgRP-Neuronen während einer Energiedeprivation inhibierten, stoppte das die hepatische Autophagie.
Anpassung an den negativen Energiestatus
Auf Basis der Ergebnisse ergibt sich folgender Mechanismus: Während einer kurzzeitigen Fastenphase setzen AgRP-Neuronen NPY frei und fördern so einen Neuronenschaltkreis zur Aktivierung von PVHCRH-Neuronen. Das aktiviert seinerseits die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und die Glukokortikoid-Freisetzung, die wiederum die hepatische Autophagie kontrolliert.
Das ermöglicht eine Anpassung an den negativen Energiestatus. „Die Ergebnisse tragen dazu bei, das regulatorische Prinzip der Leberautophagie in der Kontrolle der Stoffwechselanpassung während eines Nahrungsentzugs besser zu verstehen“, sagt Brüning.
Original-Publikation:
Weiyi Chen, Oliver Mehlkop , Alexandra Scharn, Hendrik Nolte, Paul Klemm, Sinika Henschke, Lukas Steuernagel, Tamara Sotelo-Hitschfeld, Ecem Kaya, Claudia Maria Wunderlich, Thomas Langer, Natalia L Kononenko, Patrick Giavalisco & Jens Claus Brüning. Nutrient-sensing AgRP neurons relay control of liver autophagy during energy deprivation. Cell Metab. 2023 May. doi: 10.1016/j.cmet.2023.03.019.