Die Umwandlung von Proinsulin zu Insulin in der Betazelle ist bei Menschen mit Diabetes beeinträchtigt. Forschende berichten in Nature Cell Biology über mögliche Ursachen: Darunter ein Funktionsverlust des CerS2-Enzyms, das für die Herstellung sehr langkettiger Sphingolipide benötigt wird.
Ein gestörter Stoffwechsel von Sphingolipiden wurde bereits zuvor mit Adipositas und Diabetes in Verbindung gebracht. Die Lipide sind für nahezu alle Zelltypen und Membranen wichtig – welche Funktionen sie in Betazellen (β-Zellen) einnehmen, ist bislang nicht bekannt.
Neue Erkenntnisse zeigen nun, dass Sphingolipide maßgeblich zur Proinsulin-Prozessierung beitragen können, wie Düsseldorfer, Kölner und Münchener Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD) unter anderem in Kollaboration mit Forschenden in der Schweiz und Belgien jetzt unter Leitung von Dr. Bengt-Frederik Belgardt vom Institut für Vaskular- und Inselzellbiologie am Deutschen Diabetes-Zentrum herausfanden.
Im Mausmodell für Typ-2-Diabetes beobachteten die Forschenden in den pankreatischen Betazellen eine Imbalance bestimmter langkettiger und sehr langkettiger Sphingolipide.
CerS2-Knockout verringert Insulinsekretion
Als Ursache dieses Ungleichgewichts kommt eine Verringerung der Aktivität der Ceramid-Synthase 2 (CerS2) in Frage. Das Enzym ist die häufigste Ceramid-Synthase in humanen Betazellen ohne Diabetes und wird benötigt, um sehr langkettige Sphingolipide (auch VLSL genannt) zu generieren. Fällt es aus, funktioniert dieser Prozess nicht mehr.
Der CerS2-Knockout in pankreatischen Betazellen von Mäusen führte zu einem verringerten Insulingehalt in den Betazellen, einer beeinträchtigten Insulinsekretion und einer gestörten Glukosetoleranz. Außerdem war das Verhältnis Insulin/Proinsulin reduziert, was für eine eingeschränkte Prozessierung von Proinsulin sprach.
Proinsulin-Prozessierung hängt von Sphingolipiden ab
Um den Mechanismen auf den Grund zu gehen, untersuchten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler verschiedene Proteininteraktionen. Sie identifizierten das Transportprotein Tmed2 als wichtiges Eiweiß während der Proinsulin-Umwandlung. Die Hypothese: Die Bindung von Sphingolipiden an Tmed2 fördert den Transport des Enzyms Pcsk1 zu den Insulin-sekretorischen Vesikeln.
Fehlt das CerS2-Enzym, beeinflusst das die Bindung der Sphingolipide an unter anderem Tmed2 sowie die Funktion des für die Proinsulin-Prozessierung notwendigen Enzyms Pcsk1. Die Ergebnisse könnten zum Teil die gestörte Umwandlung von Proinsulin zu Insulin erklären, die bei Typ-2-Diabetes beobachtet wird.
Original-Publikation:
Kerstin Griess, Michael Rieck, Nadine Müller, Gergely Karsai, Sonja Hartwig, Angela Pelligra, Robert Hardt, Caroline Schlegel, Jennifer Kuboth, Celina Uhlemeyer, Sandra Trenkamp, Kay Jeruschke, Jürgen Weiss, Leon Peifer-Weiss, Weiwei Xu, Sandra Cames, Xiaoyan Yi, Miriam Cnop, Mathias Beller, Holger Stark, Arun Kumar Kondadi, Andreas S. Reichert, Daniel Markgraf, Marianne Wammers, Dieter Häussinger, Oliver Kuss, Stefan Lehr, Decio Eizirik, Heiko Lickert, Eckhard Lammert, Michael Roden, Dominic Winter, Hadi Al-Hasani, Doris Höglinger, Thorsten Hornemann, Jens C. Brüning & Bengt-Frederik Belgardt: Sphingolipid subtypes differentially control proinsulin processing and systemic glucose homeostasis. Nature Cell Biology, 2023. DOI: 10.1038/s41556-022-01027-2