Unterschiedliche Entwicklung von Betazellen in diabetesresistenten und -anfälligen Mäusen

Heterogeneous Development of β-Cell Populations In Diabetes-Resistant and -Susceptible Mice. Diabetes 2022

Repräsentative Mikrofotografien der Multiplex-Immunfluoreszenzfärbung. Maßstabsbalken, 40 μm. © American Diabetes Association

Der fortschreitende Funktionsverlust und das Versagen der Insulin-produzierenden Betazellen ist ein Kennzeichen des Typ-2-Diabetes (T2D). DZD-Forscher:innen konnten jetzt zeigen, dass diabetesresistente und -anfällige Mäuse unterschiedlich auf eine kohlenhydratreiche Nahrung reagieren. Die Genexpression der Betazellen der diabetesresistenten Mäuse veränderte sich dahingehend, dass sich ein schützendes Betazell-Cluster entwickelte. Bei zu Diabetes neigenden Mäusen führte eine fehlende Anpassung der Genexpression bei steigendem Blutzucker zu einer höheren metabolischen Belastung und zum Versagen der Betazellen. Die Studie ist in der Fachzeitschrift Diabetes erschienen.

Um die Mechanismen des Betazellverlusts bei T2D zu untersuchen, haben Forscher:innen des DZD eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung von Langerhans-Inseln bei zwei fettleibigen Mäusestämmen durchgeführt, die sich in ihrer Diabetesanfälligkeit unterscheiden. Sowohl die diabetesanfälligen als auch die diabetesresistenten Mäuse besitzen sechs verschiedene Gruppen von Beta-Zellen in ihren Inseln, die vor der Behandlung in ganz ähnlichen Verhältnissen vorkommen. Nach zweitägiger Fütterung einer kohlenhydratreichen diabetogenen Diät unterschied sich die Zusammensetzung der Betazell-Cluster zwischen den Stämmen jedoch deutlich. Die Inselzellen der diabetesresistenten Mäuse entwickelten sich zu einem schützenden Betazell-Cluster (Beta4). Dieses schützende Cluster zeigte Anzeichen einer reduzierten Betazell-Identität (wie z. B. die Herunterregulierung der Gene GLUT2, GLP1R und MafA). Merkmale reifer Beta-Zellen nahmen ab. Dies führt wahrscheinlich dazu, dass sie weniger Glukose aufnehmen und einige von ihnen sogar die Fähigkeit erlangen sich zu teilen, um letztendlich mehr Beta-Zellen zu produzieren. Ein in vitro Knockdown von GLUT2 in Betazellen führte zu geringeren Stressreaktionen und einer Abnahme von Apoptosemarkern (Apoptose = programmierter Zelltod). Dies könnte das verbesserte Überleben der Betazellen in diabetesresistenten Mäusen erklären.

Im Gegensatz dazu reagierten Betazellen von zu Diabetes neigenden Mäusen mit Expressionsänderungen, die auf metabolischen Druck und Stress im endoplasmatischen Retikulum hinweisen. Außerdem fehlte ihnen die Anpassung der Genexpression in Richtung eines stärker entdifferenzierten Zustands. Dies kann vermutlich zu einem späteren Verlust der Betazellen beisteuern, welcher wiederum zur Entwicklung eines Diabetes beiträgt.

„Unsere Studie liefert neue Hinweise darauf, warum Fettleibigkeit nicht immer zu einem Typ-2-Diabetes führt. Die Fähigkeit von Mäusen und vermutlich auch von Menschen, auf erhöhte Blutglukosekonzentrationen mit einer vorübergehenden Verringerung ihrer Beta-Zell-Identität zu reagieren, scheint eine Schlüsselrolle zu spielen, um sie vor Funktionsverlust und/oder Zelltod zu schützen,“ meint die für die Studie verantwortliche Autorin Annette Schürmann.

Zu der Studie:
An der Studie unter der Federführung des Deutschen Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE) waren Forscher:innen des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung, von Helmholtz Munich und des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus und der Medizinischen Fakultät der TU Dresden beteiligt.

Original-Publikation:
Gottmann P, ..., Schürmann A.: Heterogeneous Development of β-Cell Populations In Diabetes-Resistant and -Susceptible Mice. Diabetes. 2022 Jun 30:db211030. doi: 10.2337/db21-1030. Online ahead of print. PMID: 35771990