Insulinwirkung und -resistenz im Gehirn

Koordinatoren:

Hubert Preißl | Jens Brüning | Cristina García Cáceres | Martin Heni

Aktuelle Studien zeigen, dass das Gehirn eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit spielt. So reagieren Gehirngebiete auf das Hormon Insulin, die für die Nahrungsaufnahme oder den Stoffwechsel wichtig sind. Vermutlich dämpft das Hormon im Gehirn den Hunger.

In dieser Academy untersuchen DZD-Forschende den Zusammenhang zwischen Gehirn und Stoffwechsel. Dabei konzentrieren sie sich auf translationale und multizentrische Studien. So lässt sich die Stärke der DZD-Partner in den Grundlagen- und in den translationalen Neurowissenschaften kombinieren. Die Forschung erstreckt sich über die gesamte Lebensspanne – vom Fötus bis zum älteren Menschen.

Neben Untersuchungen in mechanistischen Tiermodellen – in Nagetieren, aber in auch großen Tiermodellen, z.B. Schweinen, – werden in Studien Humandaten mit exzellenter phänotypischer Charakterisierung erhoben. Die Mitglieder der Academy haben Zugang zu fortschrittlichen bildgebenden Instrumenten des Gehirns, einschließlich Hochfeld-MRT, kombinierter Positronen-Emissionsto­mografie/Magnetresonanztomografie (PET-MRI), Optogenetik (eine biologische Technologie zur Kontrolle zellulärer Aktivität mit Licht) und Elektrophysiologie (Teilbereich der Neurophysiologie, der sich mit der elektrochemischen Signalübertragung im Nervensystem befasst).

Die Forschenden arbeiten an folgenden Schwerpunkten:

  • Charakterisierung und Behandlung der mit der Insulinresistenz im Gehirn assoziierten Phänotypen
  • Identifizierung der Wechselwirkung des mütterlichen Stoffwechsels mit dem autonomen Nervensystem des menschlichen Fötus und der Gehirnentwicklung
  • Entschlüsselung der Rolle von Neuronen und Gliazellen bei der Steuerung des Energiestoffwechsels im Gehirn für die Gesundheit und ernährungsbedingter Adipositas
  • Analyse der neuralen Schaltkreise zur ZNS-abhängigen Steuerung des Stoffwechsels und Übersetzung der Ergebnisse in Humanstudien
  • Bewertung der Wirkungen von Oxytocin auf die Stoffwechselkontrolle

Multicenterstudien und Forschungsergebnisse
Eine Insulinresistenz gewisser Gehirnareale wirkt sich negativ auf den Stoffwechsel aus. Die Wechselwirkung von Insulin und Dopamin scheint eine entscheidende Rolle zu spielen. In der klinischen DAG-Studie (Dopamine action on metabolism depending on genetic heterogenety) untersucht das DZD den Effekt eines Dopamin-Agonisten (Medikament) auf das Gewicht in Zusammenhang mit einem genetischen Polymorphismus. DZD-Tierstudien zeigen, dass Dopamin-Neuronen wichtige Angriffspunkte für das Stoffwechselhormon Insulin sind.

Wechselwirkung des mütterlichen Stoffwechsels mit der Gehirnentwicklung im menschlichen Fötus
Studien belegen eine Wechselwirkung des mütterlichen Stoffwechsels mit dem autonomen Nervensystem des menschlichen Fötus und der Gehirnentwicklung. Das DZD führte eine Vergleichsstudie mit 52 schwangeren Frauen ohne Schwangerschaftsdiabetes, aber mit und ohne familiäre/r Vorgeschichte von Typ-2-Diabetes, durch. Bei Föten von Müttern mit einer erblichen Vorbelastung war die fetale Gehirnaktivität ähnlich wie bei vorhandenem Schwangerschaftsdiabetes. Zusätzlich ist die mütterliche Familienanamnese von Diabetes auch mit der fetalen postprandialen Hirnaktivität verbunden. Dies deutet darauf hin, dass genetische und/oder epigenetische Faktoren die postprandiale Hirnreaktion des sich entwickelnden Fötus modulieren.

Auswirkungen der Insulin-Resistenz im Gehirn
Eine aktuelle Studie des DZD zeigt, dass die Insulinwirkung im Gehirn Einfluss auf das Körpergewicht und die Fettverteilung hat. Reagiert das Gehirn empfindlich auf das Hormon, bewirkt eine Lebensstil-Intervention eine deutliche Gewichtsabnahme sowie eine Reduktion des ungesunden Bauchfetts. Reagiert das Gehirn nur wenig oder gar nicht auf Insulin, verliert man nur zu Beginn der Maßnahme etwas Gewicht und nimmt dann wieder zu. Auch das viszerale Fett steigt langfristig weiter an.

Publikationen

Central nervous pathways of insulin action in the control of metabolism and food intake. Lancet Diabetes Endocrinol. (2020), DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30113-3

Brain insulin sensitivity is linked to adiposity and body fat distribution. Nature Communications (2020), DOI: doi.org/10.1038/s41467-020-15686-y

Fluorescent blood-brain barrier tracing shows intact leptin transport in obese mice. International Journal of Obesity (2019), DOI: 10.1038/s41366-018-0221-z

Insulin action in the hypothalamus increases second phase insulin secretion in humans. Neuroendocrinology (2019), DOI: 10.1159/000504551

The Fat Mass and Obesity-Associated Protein (FTO) Regulates Locomotor Responses to Novelty via D2R Medium Spiny Neurons. Cell Reports (2019), DOI: 10.1016/j.celrep.2019.05.037

Health, pleasure, and fullness: changing mindset affects brain responses and portion size selection in adults with overweight and obesity. International Journal of Obesity (2019), DOI: https://www.nature.com/articles/s41366-019-0400-6

Prof. Dr. Hubert Preißl, Leiter DZD Academy Gehirn

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Rede anlässlich der 10-Jahres-Feier des DZD am 24. Juni 2019 in Berlin (auf Englisch).

Mitglieder der Academy

Jens Brüning, Köln
Andreas Fritsche, IDM
Sofiya Gancheva, DDZ
Cristina García Cáceres, HMGU
Tim Gruber, HMGU
Martin Heni, IDM
André Kleinridders, DIfE
Stephanie Kullmann, IDM
Rachel Lippert, DIfE
Soyoung Park, DIfE
Paul Pfluger, HMGU
Hubert Preißl, IDM
Sebastian Schmid, Lübeck
Sophie Stecolorum, Köln
Marc Tittgemeyer, Köln
Matthias Tschöp, HMGU
Eckhard Wolf, LMU